Ny kunskap om cellreceptorer banar väg för nya läkemedel mot tarmtumörer
En ny studie från Karolinska Institutet publicerad i Nature Communications ger värdefulla insikter om aktiveringen av receptorer på cellytan. Kunskapen öppnar för nya riktade terapier och läkemedel mot bland annat tarmtumörer.
På cellens yta sitter receptorer, en slags signalmottagare, som förmedlar information till cellens inre. I en ny studie har forskare vid bland annat Karolinska Institutet fokuserat på FZD7, en G-proteinkopplad receptor som är inblandad i flera viktiga biologiska funktioner i kroppen. Den är även kopplad till olika cancerformer, bland annat tjock- och ändtarmscancer.
– Receptoraktivering är ett viktigt steg i hur cellerna tar emot och skickar ut signaler. När receptorer som FZD7 aktiveras utlöser de en rad händelser inuti cellen som styr celltillväxt, differentiering och rörelse, förklarar studiens sisteförfattare Gunnar Schulte, professor vid institutionen för fysiologi och farmakologi, Karolinska Institutet.
Med hjälp av kryoelektronmikroskopi har forskarna kunnat skapa en tydlig bild av strukturen för FZD7 med en upplösning på 1,9 Ångström. Det är en av de bästa upplösningar som har rapporterats när den här typen av protein har studerats med kryoelektronmikroskopi.
– Den här enastående upplösningen tillåter oss att i detalj förstår receptorns aktiveringsmekanism. Att förstå de här processerna kan hjälpa oss att utveckla riktade terapier för sjukdomar där dessa vägar är störda, som till exempel vid tjock- och ändtarmscancer, säger Gunnar Schulte.
Kolesterolet spelar en viktig roll
En av de viktigaste upptäckterna i studien är identifieringen av en dynamisk vattenficka i receptorn. Den här fickan spelar en avgörande roll för att receptorn ska fungera genom att hjälpa den att växla från ett inaktivt till ett aktivt tillstånd.
Forskarna upptäckte även att närvaron av kolesterol verkar underlätta interaktionen mellan FZD7–receptorn och ett annat protein som kallas Dishevelled. Den här interaktionen ligger till grund för att receptorn ska kunna överföra signaler till cellen, och den är även avgörande för att driva olika biologiska processer såsom förnyelse av tarmepitelet och homeostas.
Möjliggör riktade terapier
Resultaten från studien ökar inte bara förståelsen av hur receptorer fungerar utan banar också vägen för utvecklingen av riktade medicinska terapier.
– Vid tjock- och ändtarmscancer är FZD7 överaktiv. Aktiveringsmekanismen avslöjas nu i stor detalj vilket underlättar att hitta terapeutiska ansatser för att blockera överaktiviteten, säger Gunnar Schulte.
Studien lägger grunden för framtida forskning som kommer att kompletteras med farmakologiska analyser med det slutliga målet att utveckla läkemedel.
Studien har finansierats av Vetenskapsrådet, Novo Nordisk Fonden, Karolinska Institutet, Svenska Sällskapet för Medicinsk Forskning, Wenner-Gren Stiftelserna och Cancerfonden. Data samlades in vid Karolinska Institutets 3D-EM-anläggning och granskades vid SciLifeLab.
Publikation
"Structural basis of frizzled 7 activation and allosteric regulation", Julien Bous, Julia Kinsolving, Lukas Grätz, Magdalena M. Scharf, Jan Hendrik Voss, Berkay Selcuk, Ogün Adelbali, Gunnar Schulte. Nature Communications, online 28 augusti 2024, doi: 10.1038/s41467-024-51664-4.