Syntetiska genläkemedel kan störa cellers DNA-reparation
Antisense-oligonukleotider (ASO), en typ av syntetiska genetiska läkemedel, kan påverka hur celler lagar skador på sitt DNA. Det visar en ny studie från Karolinska Institutet som publiceras i tidskriften Nature Communications. Fynden kan få betydelse för utvecklingen av framtidens behandlingar av genetiska sjukdomar och ökar samtidigt vår förståelse för hur RNA, naturliga motsvarigheter till ASOs, deltar i cellens DNA-reparationssystem.
ASO-molekyler är syntetiska, korta nukleinsyramolekyler som används för att reglera geners uttryck i kroppen. De ingår i flera godkända genterapier och testas i många pågående kliniska prövningar. I den aktuella studien undersökte forskare vid Karolinska Institutet hur dessa molekyler påverkar cellers system för att känna igen och reparera DNA-skador.
Forskarna upptäckte att ASO-molekyler kan binda till några av cellens viktigaste DNA-reparationsenzymer. När ASO binder till dessa proteiner samlas de i täta klumpar i cellkärnan, så kallade kondensat eller ”PS bodies”. Det här händer även vid de koncentrationer som forskare normalt använder i labbexperiment.
Felaktig aktivering av DNA-reparationssignaler
Resultatet blir att cellen aktiverar en reparationssignal trots att ingen faktisk DNA-skada finns, vilket kan störa den naturliga reparationsprocessen och leda till ansamling av skadliga DNA-förändringar.
– Våra resultat visar att ASO kan trigga en reparationsrespons som egentligen inte borde aktiveras, något som riskerar att påverka cellens normala hantering av DNA-skador, säger Marianne Farnebo, forskargruppledare vid institutionen för onkologi-patologi och studiens sisteförfattare.
Samtidigt betonar hon att även om resultaten kan framstå som oroande måste de sättas i sitt sammanhang.
– Det är viktigt att skilja på den ASO-behandlingen vi främst studerat, och kliniskt använda metoder, där betydligt lägre koncentrationer av ASO når cellkärnan.
Viktiga frågor för framtidens genläkemedel
Forskarna betonar att fler och större studier behövs för att bedöma eventuella risker. Men eftersom ASO-baserade terapier redan används i vården och många fler är under utveckling, är resultaten viktiga redan nu. De kan bidra till bättre säkerhetsbedömningar och påverka hur framtida molekyler utformas, så att de inte stör cellernas egna DNA-reparationssystem.
– Dessutom visar våra resultat att påverkan på reparationen av DNA kan ske på flera sätt, inte bara genom de kluster som bildas i cellkärnan, säger Linn Hjelmgren, doktorand vid samma institution och studiens försteförfattare.
Studien bygger på avancerade biokemiska analyser och mikroskopi där forskarna följde hur ASO beter sig i cellmodeller.
Se artikeln för finansiärer och eventuella intressekonflikter.
Publikation
Dysregulation of the DNA damage response by phosphorothioate antisense oligonucleotides.
Hjelmgren L, Zhou Q, Schmidli S, Gloudemans M, Czapik T, Roudi S, Honcharenko M, Hagey DW, El Andaloussi S, Farnebo M
Nat Commun 2026 Feb;17(1):