Nya strukturella insikter visar hur människans andningskedjekomplex byggs ihop
En ny studie i Nature Communications visar hur en av cellens viktigaste energiproducerande maskiner byggs upp. Forskare vid Karolinska Institutet har kartlagt de sista stegen i hur det mänskliga respirasomet bildas, ett stort proteinkomplex som driver mitokondriernas andning.
Respirasomet består av flera proteinkomplex som samarbetar för att transportera elektroner och producera ATP, cellens viktigaste energikälla. Även om forskare tidigare har vetat att dessa komplex kan gå ihop i större strukturer, har det varit oklart om de först byggs klart var för sig eller sätts ihop steg för steg.
Med hjälp av högupplöst kryoelektronmikroskopi fångade forskargruppen vid institutionen för medicinsk biokemi och biofysik tidigare okända mellansteg i respirasomets uppbyggnad. Resultaten tyder på att de sista stegen sker medan ett av nyckelkomponenterna, komplex IV, fortfarande håller på att mogna. Detta antyder att respirasomet fungerar som en plattform som hjälper till att styra ordningen i uppbyggnaden.
Studien identifierar också ett protein som heter HIGD2A och som fungerar som en tillfällig “platshållare” i komplex IV. Proteinet sitter på en viktig position tills den sista subenheten, NDUFA4, är redo att byggas in. Först då kan respirasomet få sin fullt fungerande form.
−Den här platshållarmekanismen fungerar som en molekylär timer. Genom att fördröja införandet av den sista subenheten ser cellen till att uppbyggnaden sker i rätt ordning”, säger Joanna Rorbach, forskningsledare vid institutionen för medicinsk biokemi och biofysik vid Karolinska Institutet.
Förstå strukturen och tidpunkten
Fel i uppbyggnaden av komplex IV är kända för att orsaka svåra mitokondriella sjukdomar, inklusive neurologiska sjukdomar. Genom att avslöja hur de sista stegen går till ger studien nya ledtrådar till hur sådana sjukdomar kan uppstå.
−Mitokondriella sjukdomar uppstår ofta på grund av små fel i hur dessa komplex byggs upp. Att förstå strukturen och tidpunkten i uppbyggnaden hjälper oss att hitta var dessa fel sker, säger Minh Duc Nguyen, studiens huvudförfattare och forskare vid samma institution.
Studien leddes av Karolinska Institutet i samarbete med internationella partners vid University of Miami och stöddes bland annat av Vetenskapsrådet, Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse samt andra europeiska och internationella finansiärer.
Publikation
Structural basis for late maturation steps of mitochondrial respiratory chain complex IV within the human respirasome.
Nguyen MD, Sierra-Magro A, Singh V, Khawaja A, Timón-Gómez A, Barrientos A, Rorbach J. Nature Communications, online 10 januari 2026, doi: 10.1038/s41467-025-68274-3.