Sur miljö i tumörer hämmar läkemedelseffekt

Lågt pH i tumörer motverkar den önskvärda effekten hos läkemedlet klorokin, enligt en ny studie från Karolinska Institutet. Resultaten, som publiceras i den vetenskapliga tidskriften Autophagy, kan förklara varför effekten av klorokin i kliniska cancerläkemedelsprövningar eventuellt uteblir.

Klorokin, som länge använts för att behandla malaria, testas för närvarande i kliniska prövningar på patienter med cancer. Det som väckt forskarnas intresse är klorokins förmåga att hämma autofagocytos i tumörceller. Autofagocytos är en homeostatisk process där celler äter delar av sig själva, så att skadade eller överflödiga organeller och giftiga proteiner bryts ned och återbrukas. Vid näringsbrist kan stressade celler ta till autofagocytos för att överleva.

På så sätt kan autofagocytos hjälpa cancerceller att anpassa sig till delar i tumörer där det finns lite näringsämnen och som kännetecknas av låg syresättning och lågt pH (sur miljö). Dessutom kan tumörceller använda autofagocytos för att skydda sig från många olika cancerbehandlingar, så som cytostatika.

Flera studier har visat att effekten av cytostatika och strålbehandling ökar om man samtidigt hämmar autofagocytos i cancercellerna. Därför anses klorokin i kombination med befintlig cancerbehandling vara en lovande strategi. I en del djurstudier har klorokin dock misslyckats med att hämma autofagocytos, men det är ännu oklart vilka mekanismer som ligger bakom.

I den aktuella studien studerade forskarna klorokins effekt på olika sorters cancerceller som odlats i lågt pH under en kortare tid eller som anpassat sig till kronisk acidos. Forskarna undersökte även effekten i tumörer som vuxit i möss.

– Vi upptäckte att lågt pH, till följd av den förändrade ämnesomsättningen i tumörceller, ligger bakom avsaknaden av autofagocytoshämmande effekt hos klorokin. Resultatet tyder på att klorokin kan sakna klinisk effekt i patienter vars tumörer har områden med lågt pH, säger Angelo De Milito, vid institutionen för onkologi-patologi, som lett studien.

Fyndet kan få stor betydelse för den translationella forskningen inom cancerområdet, där man försöker överföra prekliniska fynd till patientstudier. Forskningen har finansierats av Cancerfonden, Stiftelsen Sigurd och Elsa Goljes Minne samt Association for International Cancer Research.

Text: Karin Söderlund Leifler

Publikation

Acidic extracellular pH neutralizes the autophagy-inhibiting activity of chloroquine:Implications for cancer therapies
Pellegrini P, Strambi A, Zipoli C, Hägg-Olofsson M, Buoncervello M, Linder S, De Milito A
Autophagy, 2014 Jan 31;10(4), Epub ahead of print