Så kan vissa hjärntumörer använda immunförsvaret till sin fördel

Hjärntumörtypen glioblastom förändrar en del av immunförsvaret, de så kallade mikrogliacellerna, så att de stimulerar cancertillväxt istället för att motverka den. Ett internationellt forskarlag, lett från Karolinska Institutet, har nu lyckats kartlägga de molekylära mekanismerna bakom detta. Studien publiceras i tidskriften Nature Immunology.

Glioblastom hör till en av de allvarligaste formerna av hjärntumör och är svår att helt operera bort eftersom tumörcellerna växer in i den omgivande friska hjärnvävnaden. Glioblastom påverkar även hjärnans mikrogliaceller – immunceller i nervsystemet – så att de istället för att attackera tumörcellerna stimulerar dem.

Forskargruppen har tidigare visat att pro-inflammatorisk aktivering av mikroglia styrs av kaspaser, en grupp av enzymer. Nu ville de undersöka om cancercellernas sätt att påverka mikroglia också innefattar denna mekanism. Genom att odla mikroglia och glioblastomceller tillsammans kunde forskarna visa att cancercellerna hämmar kaspas-3-aktiviteten i mikroglia.

– Vi visar att det är denna hämning av kaspas-3 som gör att mikroglia ändras till att stimulera tumörcellerna istället för att attackera dem. När vi tog bort kaspase-3 från mikroglia i en glioblastom musmodell, växte tumörerna snabbare, säger Bertrand Joseph, professor vid institutionen för onkologi-patologi, Karolinska Institutet.

Tvinga mikroglia till en modifiering

Enligt forskarna visar resultatet att gliomcellerna använder en kväveoxid-beroende mekanism för att tvinga mikroglia till en modifiering av kaspas-3, vilket hämmar den och ger upphov till en tumörstimulerande form av dessa celler.

– Två saker förvånade oss. Först och främst att den signaleringsmekanism mellan glioblastomceller och mikroglia som vi upptäckte har en så stor och viktig effekt på tumörens tillväxt. Men även att den basala kaspas-3-aktivitet vi såg i mikroglia, när detta enzym anses vara icke-aktiva, är så viktig för mikroglia cellfunktioner, säger Bertrand Joseph.

Studiens förstaförfattare är Xianli Shen och Miguel Burguillos. I arbetet med studien har även forskare vid Stockholms universitet, Universidad de Sevilla och Yale University deltagit. Forskningen har genomförts med stöd från bland annat Vetenskapsrådet, Barncancerfonden, Cancerfonden, Hjärnfonden, StratCan, StratNeuro och ALF-medel i samarbete med Stockholms läns landsting.

Publikation

Glioma-induced caspase-3 inhibition in microglia promotes a tumor-supportive phenotype
Xianli Shen, Miguel A. Burguillos, Ahmed M. Osman, Jeroen Frijhoff, Alejandro Carrillo-Jiménez, Sachie Kanatani, Martin Augsten, Dalel Saidi, Johanna Rodhe, Edel Kavanagh, Anthony Rongvaux, Vilma Rraklli, Ulrika Nyman, Johan Holmberg, Arne Östman, Richard A. Flavell, Antonio Barragan, Jose Luis Venero, Klas Blomgren and Bertrand Joseph
Nature Immunology, online 12 September 2016, 2016, doi: 10.1038/ni.3545