Proteinaktivering i hjärnan kan skydda kvinnor mot Alzheimer

– Kolesterolomsättning och könshormoner är föränderliga. Våra resultat tyder på att de kan tjäna som potentiella behandlingsmål för flera neurodegenerativa sjukdomar i framtiden, säger Silvia Maioli, docent vid institutionen för neurovetenskap, vårdvetenskap och samhälle vid Karolinska Institutet och ansvarig för studien. 

Studien, som utgår från möss, visar att aktivering av hjärnproteinet CYP46A1 kan skydda kvinnor från att utveckla bland annat Alzheimer.

Proteinet bidrar till att omvandla överskott av kolesterol till en kolesterolprodukt kallad 24S-hydroxykolesterol, 24SOH. Studier på honmöss visar på lovande resultat vid ökning av nivåerna av proteinet CYP46A1 som i sin tur höjer produktionen av 24SOH. Effekten kunde inte observeras hos hanmöss, men hos honorna kunde forskarna observera friskare nervceller, förbättrad minneskapacitet och högre östrogenaktivitet, både i klimakteriet och under åldrandet. 

Mätningar av 24SOH i ryggvätskan hos patienter med Alzheimers sjukdom visade att högre 24SOH-nivåer korrelerade med lägre nivåer av alzheimer-markörer som tau, men endast hos kvinnor.

Två tredjedelar av individerna med Alzheimers sjukdom är kvinnor, och tidig menopaus är en specifik riskfaktor för kognitiv nedgång. Menopaus kännetecknas av förlusten av östrogen, ett hormon producerat inte bara i äggstockarna utan även i hjärnan, vilket är avgörande för att hålla nervcellerna friska och funktionsdugliga. Studien visar att aktiveringen av CYP46A1 ökar östrogenaktiviteten i hjärnan hos menopausala och äldre honmöss, vilket gör CYP46A1 till en potentiell terapeutisk måltavla som är specifikt riktad till kvinnor.

–  Tidigare forskning har visat att CYP46A1 kan aktiveras farmakologiskt med låga doser av anti-HIV-läkemedlet Efavirenz, säger Silvia Maioli. Vi menar att påverkan på kolesterolomsättning genom CYP46A1-aktiverare som Efavirenz kan erbjuda ett nytt tillvägagångssätt för att främja östrogen-medierat skydd av nervcellerna hos kvinnor i riskzonen för Alzheimers sjukdom.

Så utfördes studien

Studien leddes av docent Silvia Maioli och doktorand Maria Latorre Leal. Den omfattade ett antal experiment med genmodifierade möss, inklusive beteendestudier och molekylära analyser. Forskarna utforskade biologiska mekanismer i odlade hippocampus-nervceller. För att kunna visa på den kliniska relevansen av fynden mättes biomarkörer i cerebrospinalvätska från en patientkohort från minneskliniken vid Karolinska Universitetssjukhuset i könsuppdelade analyser i samarbete med Miia Kivipeltos och Bengt Winblads grupp, Henrik Zetterberg och Kaj Blennow i Göteborg och Griffiths vid Swansea University. Forskningen finansierades av Margaretha af Ugglas stiftelse, det privata inititivet ”Innovativa sätt att bekämpa Alzheimers sjukdom” - Leif Lundblad familj med flera, NIH R01 bidrag, Konung Gustaf V:s och drottning Victorias stiftelse. 

Publikation

CYP46A1-mediated cholesterol turnover induces sex-specific changes in cognition and counteracts memory loss in ovariectomized mice.
Latorre-Leal M, Rodriguez-Rodriguez P, Franchini L, Nikolidakis O, Daniilidou M, Delac L, Varshney MK, Arroyo-García LE, Eroli F, Winblad B, Blennow K, Zetterberg H, Kivipelto M, Pacciarini M, Wang Y, Griffiths WJ, Björkhem I, Matton A, Nalvarte I, Merino-Serrais P, Cedazo-Minguez A, Maioli S
Sci Adv 2024 Jan;10(4):eadj1354