Oväntad upptäckt i cellens kraftverk

Forskare vid Karolinska Institutet har upptäckt att proteinkomplexet RNase P i cellernas mitokondrier beter sig annorlunda än man tidigare trott. Resultaten, som publiceras i Nucleic Acids Research, ger viktiga ledtrådar om hur vissa mutationer orsakar mitokondriella sjukdomar.

Nästan all cellens energi produceras i cellens eget kraftverk, mitokondrierna. När dessa inte fungerar korrekt leder det till mitokondriell sjukdom, vilket drabbar cirka en av 4 000 individer. Genetiskt relaterade mitokondriella sjukdomar uppstår vanligen på grund av fel i uttrycket av de proteiner som mitokondriens egna genom kodar för.

När mitokondriens gener uttrycks bildas först långa RNA-strängar. Dessa måste sedan kortas ned och bearbetas för att frigöra det mogna mitokondriella RNA:t som är essentiellt för mitokondriens egna proteinsyntes. Bearbetningen av RNA börjar i regioner som kodar för mitokondriella transfer-RNA:n (tRNA:n). Studier av denna molekylära bearbetningsprocess kan ge viktiga ledtrådar om mitokondriella sjukdomar eftersom dessa ofta orsakas av mutationer i tRNA-komponenter.

Tidigare forskning har visat att det mitokondriella RNA:ts förkortning vid strängens frontände (kallad 5'-änden) och den bakre änden (3'-änden) katalyseras av olika komponenter. Det mitokondriella proteinkomplexet Ribonukleas P, RNase P, innefattar tre komponenter (MRPP1, MRPP2 och MRPP3) som skär 5'-änden av tRNA:t, medan ett enda protein (ELAC2) skär 3'-änden av tRNA-strängen.

Flera oväntade upptäcker om RNase P

Forskare vid Karolinska Institutet har nu funnit att två av proteinerna från RNase P-komplexet, MRPP1 och MRPP2, överraskande nog förblir bundna till tRNA även efter den initiala 5'-förkortningen. Ännu mer överraskande var att dessa två proteiner också visade sig vara nödvändiga för att ELAC2 skulle kunna skära i 3'-änden av tRNA:t. Resultaten förklarar varför mutationer i tRNA-komponenter som tidigare endast antagits vara viktiga vid den initiala 5'-förkortningen också starkt kan påverka 3'-bearbetningen och andra nedströms steg i tRNA-strängens mognad.

­– Denna nya funktion hos MRPP1 och MRPP2 är viktig när man utvärderar både de molekylära och fysiologiska effekterna av de mutationer som finns hos patienter som lider av mitokondriell sjukdom, säger Martin Hällberg, forskare vid institutionen för cell- och molekylärbiologi på Karolinska Institutet samt vid Centre for Structural Systems Biology (CSSB) i Hamburg som lett studien.

Forskningen finansierades av Vetenskapsrådet och Röntgen Ångström Cluster.

Publikation

“The MRPP1/MRPP2 complex is a tRNA-maturation platform in human mitochondria”
Linda Reinhard, Sagar Sridhara och B. Martin Hällberg
Nucleic Acids Research, online 13 oktober 2017