Nyupptäckt sjukdom kan få betydelse för behandling av diabetes

Kunskaper om en nyupptäckt genetisk sjukdom, som innebär att en person i sina celler inte kan producera proteinet TXNIP (thioredoxin interacting protein) kan öppna för utveckling av nya läkemedel mot diabetes. Det visar en studie vid Karolinska Institutet som publiceras i tidskriften Diabetes.

Med moderna tekniker upptäcks allt fler genetiska sjukdomar som tidigare inte varit kända, vilket kan leda till ny kunskap om människans biologi och bidra till utveckling av nya läkemedel.

Forskare vid Karolinska Institutet har nyligen med hjälp av genomsekvensering (analys av arvsmassan) utrett en familj där tre av barnen hade för höga nivåer av laktat (mjölksyra) och för låga nivåer av aminosyran metionin i blodet, vilket är en ovanlig symptombild. Obehandlat kan förhöjda laktatnivåer ge vävnadsskador, andningspåverkan och till och med ha dödlig utgång, men barnen får kontinuerlig läkemedelsbehandling och mår i övrigt bra.

– Vi upptäckte att barnens symptom berodde på en mutation i genen som kodar för proteinet TXNIP (thioredoxin interacting protein), vilken aldrig tidigare beskrivits hos människa. Baserat på resultat i djurmodeller har det här proteinet föreslagits vara ett möjligt mål för nya läkemedel mot diabetes, eftersom överuttryck av TXNIP hos möss ger diabetes medan avsaknad av TXNIP skyddar mot diabetes, säger Anna Wedell, överläkare och professor vid institutionen för molekylär medicin och kirurgi på Karolinska Institutet samt SciLifeLab.

Thioredoxinsystemet undersöktes i celler från barnen

TXNIP är verksamt i thioredoxinsystemet, som finns i alla levande celler. Systemet har stor betydelse för förmågan att göra nytt DNA (arvsmassa) och att skydda cellerna mot reaktiva syreradikaler. I den aktuella studien undersökte forskarna celler från barnen med mer detaljerade metoder och analyser av såväl thioredoxinsystemet som omsättning av socker. De undersökte också hur mitokondrierna, cellernas energifabriker, fungerade.

– Vi kunde konstatera att cellerna från dessa patienter helt saknade TXNIP-proteinet. Det leder till att mitokondrierna inte kan använda pyruvat efter nedbrytning av glukos, vilket är det normala när celler använder socker för att göra energi. Istället producerade de bara laktat från pyruvat. Cellerna kunde dock använda ett annat ämne som bränsle till mitokondrierna, malat. Detta kan förklara stora delar av patienternas symptom, och visar även att det är förenligt med mänskligt liv att helt sakna TXNIP, säger Elias Arnér, professor vid institutionen för medicinsk biokemi och biofysik, Karolinska Institutet, som tillsammans med Anna Wedell och Alfredo Giménez-Cassina vid Universidad Autónoma de Madrid lett studien.

TXNIP kan utgöra ett mål för behandling vid diabetes

Det har tidigare inte varit känt vad som händer hos människa om TXNIP saknas. Resultaten i den nya studien ger viktiga insikter kring betydelsen av TXNIP och stärker hypotesen att TXNIP kan utgöra ett mål för läkemedelsbehandling vid diabetes, förutsatt att eventuella höga laktatnivåer som resultat av sådan behandling kan hanteras.

– Att studera patienter som helt saknar det här proteinet kan ge en föraning om vilka effekter ett läkemedel som hämmar proteinet skulle kunna få, men mer studier behövs eftersom dessa barn ju inte har diabetes, säger Elias Arnér.

Forskarna vill nu genom fortsatta studier försöka förstå varför barnen också har låga nivåer av metionin i blodet, och hur omsättningen av metionin kan kopplas till sockeromsättningen.

Studien finansierades med stöd av Karolinska Institutet, Vetenskapsrådet, Cancerfonden, Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse, Region Stockholm, Ministerio of Economía y Competitividad, Ramón y Cajal fellowship, Diabetesfonden, Alicia Koplowitz Foundation och Ragnar Söderbergs Stiftelse.

Publikation

”Absence of TXNIP in human gives lactic acidosis and low serum methionine linked to deficient respiration on pyruvate”
Yurika Katsu-Jiménez, Carmela Vázquez-Calvo, Camilla Maffezzini, Maria Halldin, Xiaoxiao Peng, Christoph Freyer, Anna Wredenberg, Alfredo Giménez-Cassina, Anna Wedell och Elias S.J. Arnér.
Diabetes, online 12 februari 2019, doi: 10.2337/db18-0557