Nya cancerrön kan ge fler tillgång till immunterapi
Forskare vid Karolinska Institutet publicerar nya rön i tidskriften Cancer Discovery som visar hur aktiveringen av proteinet p53 ökar immunsystemets förmåga att bekämpa tumörer. Resultaten kan få betydelse för utvecklingen av nya kombinationsbehandlingar som ger fler cancerpatienter tillgång till immunterapi.
Proteinet p53 har dubbats till ”genomets väktare” eftersom det kan reagera på skador i cellens DNA och anses även ha en nyckelroll för att förhindra tumörtillväxt. Hälften av alla tumörer har mutationer i genen som kodar för proteinet och i många andra tumörer förhindras p53:s funktion av hämmaren MDM2.
Sedan tidigare har det varit känt att p53 har förmågan att tysta vissa sekvenser i vår arvsmassa som kallas endogena retrovirus, det vill säga virusgener som under evolutionen blivit en del av vårt genom. Därigenom skyddar p53 oss från så kallad genominstabilitet. Nu visar forskarna att aktiverat p53-protein även kan inducera dessa sekvenser i tumörceller vilket leder till ett immunsvar.
Förvånande upptäckt
– Det var en mycket förvånande upptäckt. När vi blockerade hämmaren MDM2 så aktiverade p53 endogena retrovirus som inducerade antiviralt svar. Det ledde i sin tur till ökad produktion av interferoner som aktiverar immunsystemet, säger Galina Selivanova, professor vid institutionen för mikrobiologi, tumör- och cellbiologi, Karolinska Institutet, som lett studien.
Resultaten fick forskarna när de blockerade MDM2 i musmodeller med hjälp av substansen ALRN-6924 från det amerikanska bolaget Aileron Therapeutics. Ökningen av interferonsvaret observerades även i tumörprover från två patienter som deltar i företagets kliniska försök av ALRN-6924.
Finns synergier
– Detta visar att det finns synergier som bör utnyttjas mellan substanser som blockerar MDM2 och dagens immunterapier. En kombination av dessa kan bli särskilt viktig för patienter som inte svarar på immunterapi, säger Galina Selivanova.
Immunterapi beskrivs som en revolution inom dagens cancerbehandling och är sätt att få kroppens immunsystem att angripa cancerceller. Men behandlingen fungerar inte hos alla patienter. Förekomsten av interferoner anses vara en biomarkör för att en immunterapi kan bli framgångsrik.
– Kan vi öka förekomsten av interferoner så ökar det därför chansen att immunterapin lyckas.
Återaktivering av p53
Galina Selivanova är en pionjär inom forskningen om hur muterat p53 kan återaktiveras med hjälp av särskilda molekyler, varav en (APR-246) genomgår kliniska studier under namnet Eprenetapopt. Studien genomförs av företaget Aprea Therapeutics där Selivanova är en av grundarna.
– Nu vill vi undersöka om Eprenetapopt ger samma ökning av interferoner och kan ha samma potential att öka tillgången till immunterapi för patienter med svåra cancerformer, säger Galina Selivanova.
Forskningen genomfördes vid Karolinska Institutet och finansierades av Cancerfonden, Vetenskapsrådet och Karolinska Institutet. Medförfattarna Vincent Guerlavais, Luis A. Carvajal, Manuel Aivado och D. Allen Annis är anställda av Aileron Therapeutics.
Publikation
”Pharmacological activation of p53 triggers viral mimicry response thereby abolishing tumor immune evasion and promoting anti-tumor immunity”. Xiaolei Zhou, Madhurendra Singh, Gema Sanz Santos, Vincent Guerlavais, Luis A. Carvajal, Manuel Aivado, Yue Zhan, Mariana M.S. Oliveira, Lisa S. Westerberg, D. Allen Annis, John Inge Johnsen och Galina Selivanova. Cancer Discovery, online 6 juli 2021, doi: 10.1158/2159-8290.CD-20-1741.