Ny väg för att påverka cancersignalering
Forskare vid Karolinska Institutet har hittat små molekyler som kan påverka en svåråtkomlig receptorfamilj kopplad till cancerutveckling. Resultaten har publicerats i Nature Communications och Journal of Biological Chemistry.
I kroppen finns tusentals proteiner som fungerar som mottagare för olika signaler. En särskild grupp, Frizzled-receptorerna, hjälper celler att kommunicera och är viktiga för att vävnader ska växa och repareras. Men när dessa receptorer blir överaktiva kan de bidra till att cancer utvecklas. Därför har forskare länge försökt hitta sätt att påverka dem med läkemedel – något som visat sig vara mycket svårt.
Nu har forskare vid Karolinska Institutet undersökt bl a Frizzled 7 (FZD7), en receptor som är viktig för tarmens celler och som ofta är överaktiv i tumörer. Genom att kombinera storskaliga, virtuella substansbibliotek, in silico-screening och datorsimuleringar med laboratorietester och kryogen elektronmikroskopi (CryoEM) har forskarna hittat och karaktäriserad små molekyler som kan minska receptorernas aktivitet.
En av dessa, kallad C407, binder till en ficka inne i receptorn och gör att receptorn inte kan ändra form som den brukar när den aktiveras av sin naturliga signal, WNT-proteiner.
– Genom att använda datorbaserade screeningmetoder som utgångspunkt kunde vi screena ett stort antal molekyler och övervinna svårigheten att vi inte var säkra på var en lämplig bindningsplats för läkemedelsliknande föreningar riktade mot FZD fanns, säger Magdalena Scharf, forskare vid institutionen för fysiologi och farmakologi, KI.
Den här typen av molekyler kallas negativa allosteriska modulatorer. Det betyder att de inte blockerar den vanliga bindningsytan, utan påverkar receptorn på ett annat ställe och gör den mindre aktiv.
– Vi visar för första gången att det går att nå Frizzled-receptorernas inre ficka med små molekyler och därmed påverka deras funktion, säger Gunnar Schulte, professor vid samma institution, KI.
Han betonar att detta är ett första steg:
– Molekylerna är ännu inte redo som läkemedel, men de öppnar för nya sätt att behandla cancer och andra sjukdomar där den här signalvägen är störd. Dessutom tillhandahåller våra arbeten en tydlig “proof-of-concept” som understryker att man kan minska FZD aktivering på detta sättet. Ett genombrott för fältet.
Forskningen är ett samarbete mellan Karolinska Institutet, SciLifeLab, NAISS, KTH och forskare i Tyskland, och har finansierats av bland andra Vetenskapsrådet, Cancerfonden, SSMF och Novo Nordisk Fonden. Se studierna för information om eventuella intressekonflikter.
Publikationer
"In silico docking yields small molecule negative allosteric modulators targeting the core of Frizzled 7", Scharf MM, Kinsolving J, Grätz L, Voss JH, Carrasco-Busturia D, Forsberg B, Kolb P, Schulte G. Nature Communications, online 14 december 2025, doi: 10.1038/41467-025-67147-z.
"SAG1.3-derived Frizzled-targeting small-molecule compounds", Grätz L, Turku A, Kozielewicz P, Bowin CF, Scharf MM, Voss JH, Kinsolving J, Shekhani R, Oliva-Vilarnau N, Koolmeister T, Körber M, Lauschke VM, Löber S, Gmeiner P, Schulte G. Journal of Biological Chemistry, online 30 november 2025, doi: 10.1016/j.jbc.2025.110751.