Ny möjlig princip för cancerterapi

Små molekyler som specifikt hämmar ett viktigt seleninnehållande enzym verkar kunna användas som cancermedicin, visar en studie i Science Translational Medicine. När forskare vid Karolinska Institutet behandlade cancer hos möss med molekylerna såg de snabba tumördödande effekter. Nu hoppas forskarna att den nya principen för cancerbehandling så småningom ska kunna utvecklas även för människor.

Vi människor behöver få i oss grundämnet selen för att må bra. Då kan det seleninnehållande enzymet thioredoxinreduktas 1, TrxR1, stödja olika cellers tillväxt och dess skydd mot skadliga former av syreradikaler, så kallad oxidativ stress. Intag av selen har också länge diskuterats i samband med cancer, men resultaten har varit tvetydiga och sambanden mellan selenintag och cancerutveckling är mycket komplexa.

Förhöjda nivåer av TrxR1 ses vid flera olika cancerformer och är kopplat till sämre prognos vid huvud-hals-, lung- och bröstcancer. Forskarna analyserade därför närmare 400 000 olika molekyler för att söka efter nya mer specifika hämmare av TrxR1 än vad som tidigare funnits tillgängligt. De fann tre olika molekyler som stämde in på vad de sökte efter. Samma molekyler visade sig vid tester mycket riktigt också vara verksamma som cancermediciner. Över ett sextiotal olika former av cancerceller kunde behandlas med god effekt i laboratorieförsök. Normala celler var däremot mycket mindre känsliga för dessa molekyler.

Cancerceller känsliga för oxidativ stress

– De goda effekterna mot cancer kan bero på att just cancerceller verkar vara mer känsliga än normala celler för oxidativ stress, vilket i sin tur skulle kunna utnyttjas för cancerterapi, säger professor Elias Arnér vid institutionen för medicinsk biokemi och biofysik på Karolinska Institutet som har lett studien.

Forskarna fann också snabba tumördödande effekter vid behandling av huvud-hals-cancer och bröstcancer i möss, utan uppenbara biverkningar. Ännu har de nya molekylerna inte provats i människa, men det är känt sedan tidigare att flera olika cancermediciner som redan idag används för behandling, bland annat cisplatin och melfalan, hämmar TrxR1. Det har varit okänt om denna hämning av enzymet är viktig för läkemedlens effekt, men studien tyder på att så kan vara fallet. Forskarna vill nu vidareutveckla de nya hämmarna av TrxR1 för en ny form av cancerterapi.

Effektivt mot flera cancerformer

– Jag hoppas på att ny behandling med god effekt mot ett flertal former av cancer, men med få biverkningar, ska kunna utvecklas. Det verkar fungera i musmodeller och vi hoppas därmed att denna princip för behandling ska kunna utvecklas för människor, även om det krävs många år av ytterligare forskning, säger Elias Arnér.

Studien har genomförts i samarbete med forskare vid National Institutes of Health (NIH), USA.

Forskningen finansierades av Karolinska Institutet, Vetenskapsrådet, Cancerfonden, Stiftelsen för Strategisk forskning, Knut och Alice Wallenbergs stiftelse, NIH, National Center for Advancing Translational Sciences, the Molecular Libraries Initiative of the National Institutes of Health Roadmap for Medical Research och Oblique Therapeutics AB.

Elias Arnér och NIH är listade som sökande för tre patent som bygger på upptäckter i denna studie, där flera av medförfattarna är meduppfinnare. Owe Orwar och William C Stafford är anställda och aktieägare i ett företag som utvecklar hämmare av TrxR1 för klinisk tillämpning.

Publikation

”Irreversible inhibition of cytosolic thioredoxin reductase 1 as a mechanistic basis for anticancer therapy”
William C Stafford, Xiaoxiao Peng, Maria Hägg Olofsson, Xiaonan Zhang, Diane K Luci, Li Lu, Qing Cheng, Lionel Trésaugues, Thomas S Dexheimer, Nathan P Coussens, Martin Augsten, Hanna-Stina Martinsson Ahlzén, Owe Orwar, Arne Östman, Sharon Stone-Elander, David J Maloney, Ajit Jadhav, Anton Simeonov, Stig Linder och Elias S.J. Arnér
Science Translational Medicine, online 14 februari 2018, doi: 10.1126/scitranslmed.aaf7444