Ny kunskap om lymfocyters mognad kan öppna för effektivare IBD-terapier
En forskargrupp vid Karolinska Institutet har kartlagt hur en typ av immunceller, så kallade medfödda lymfoida celler (ILCs), utvecklas från tidiga stadier till mogna celler som spelar roll i inflammatorisk tarmsjukdom (IBD). Forskarna hoppas att fynden ska bana väg för effektivare behandling av IBD, en sjukdom som orsakar stort lidande och kopplats till förhöjd risk för tarmcancer. Resultaten publiceras i dag i tidskriften Science Immunology.
Inflammatorisk tarmsjukdom (IBD) karakteriseras av en kronisk inflammation i tarmens slemhinna som anses öka risken för tjocktarmscancer. Sjukdomen debuterar ofta innan medelåldern med symptom som buksmärtor och viktnedgång.
Orsaken är okänd men både genetik, miljö och kroppens eget immunförsvar anses spela en viktig roll. En stor grupp IBD-patienter svarar inte på tillgängliga behandlingar och behovet av ny kunskap om mekanismerna bakom sjukdomen är därför stort.
ILCs är en typ av immunceller, lymfocyter, som finns i kroppens slemhinnor där de deltar i immunförsvaret men också upprätthåller vävnadsfunktioner som till exempel slemproduktion. Tidigare forskning har visat att ILCs funktion förändras vid inflammation och de kan därmed vara ett lovande mål för behandling av IBD.
I den aktuella studien isolerade forskarna ILCs från tonsiller och tarmvävnader från patienter som genomgick resektionskirurgi eller endoskopisk undersökning. Totalt ingick 48 patienter, varav 31 hade IBD. Därefter undersöktes de medfödda lymfoida cellerna i detalj, både direkt efter isolering och efter cellkulturer.
Resultaten visar att en undergrupp av ILCs utgör förstadier till mogna ILCs och ansamlas i tarmslemhinnan hos patienter med IBD. Faktorer i tarmmiljön kan i sin tur påverka de omogna lymfocyternas metabolism, leda till ökad celldelning och produktion av en typ av cytokin, IL-22, som bidrar till att skydda tarmens vävnader.
– ILCs funktion förändras vid inflammation och utgör därmed lovande mål för terapi vid exempelvis inflammatorisk tarmsjukdom. Insikt om hur dessa celler utvecklas från omogna till mogna celler i vävnader ökar förståelsen för hur de bidrar till vävnadsfunktioner eller inflammation i slemhinnor och hur de kan manipuleras för terapeutiska ändamål, säger Efthymia Kokkinou, doktorand vid institutionen för medicin, Huddinge, på Karolinska Institutet, och studiens försteförfattare.
I ett nästa steg vill forskargruppen studera om förekomsten av och egenskaperna hos omogna tarm-ILCs kan förutspå svar på läkemedelsbehandling. Framför allt kommer man att studera läkemedel som i dag används för behandling av exempelvis Crohns sjukdom och ulcerös kolit, två av de vanligaste inflammatoriska tarmsjukdomarna. Där ingår exempelvis de aktiva substanserna ustekinumab, infliximab och tofacitinib.
– Dessa studier är viktiga eftersom rätt val av effektiv behandling sparar både individuellt lidande och samhälleliga kostnader, säger Jenny Mjösberg, docent vid institutionen för medicin, Huddinge, på Karolinska Institutet, och studiens seniora författare.
Forskningen finansierades i huvudsak av ERC startanslag, Erling-Perssons Stiftelse, Vetenskapsrådet, Cancerfonden, Stiftelsen för strategisk forskning, Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse och Karolinska Institutet.
Publikation
“CD45RA+CD62L- ILCs in human tissues represent a quiescent local reservoir for the generation of differentiated ILCs,” Efthymia Kokkinou, Ram Vinay Pandey, Luca Mazzurana, Irene Gutierrez-Perez, Christopher Andrew Tibbitt, Whitney Weigel, Tea Soini, Anna Carrasco, Anna Rao, Maho Nagasawa, Suzanne M. Bal, Mattias Jangard, Danielle Friberg, Ulrik Lindforss, Caroline Nordenvall, Malin Ljunggren, Staffan Haapaniemi, Åsa V. Keita, Johan Söderholm, Charlotte Hedin, Hergen Spits, Yenan T. Bryceson and Jenny Mjösberg, Science Immunology, online 15 april, 2022, doi: 10.1126/sciimmunol.abj8301