Ny kunskap om dopaminstabilisatorernas farmakologi

En studie från Karolinska Institutet visar att ett nytt läkemedel mot Huntingtons sjukdom – pridopidin eller dopaminstabilisator ACR16 – kan verka via mekanismer som man tidigare inte känt till. Forskarna har funnit att ACR16 vid mycket låga koncentrationer binder till sigma-1-receptorn, ett protein i hjärnan som är viktigt för nervcellers funktion och överlevnad. Den nya kunskapen kan vara intressant för utveckling av framtida behandlingar mot schizofreni, ofrivilliga skakningar vid Parkinsons sjukdom och neurodegenerativa sjukdomar.

– Det är alltså tänkbart att vissa av dopaminstabilisatorernas gynnsamma verkningar medieras via sigma-1-receptorn. Resultaten pekar på en tidigare förbisedd aspekt av dopaminstabilisatorernas farmakologi, säger Daniel Marcellino, som lett studien vid Institutionen för neurovetenskap.

Dopaminstabilisatorer är en ny klass av läkemedelssubstanser som ursprungligen utvecklats av den svenske nobelpristagaren Arvid Carlsson. Dessa substanser har i kliniska prövningar bland annat uppvisat lovande effekter mot svåra neurologiska och neuropsykiatriska tillstånd som idag saknar lämplig behandling, bland annat schizofreni och dyskinesier (ofrivilliga rörelser) som uppkommer som biverkan vid behandling av Parkinsons sjukdom.

Pridopidin eller dopaminstabilisator ACR16 (även känd som Huntexil) befinner sig i ett avancerat stadium av kliniska tester, så kallade Fas III-prövningar, för lindring av motoriska symptom vid Huntingtons sjukdom. Huntingtons är en obotlig sjukdom där nervceller i vissa delar av hjärnan bryts ned, vilket först orsakar svåra motoriska rubbningar och senare även psykiatriska symptom. Sjukdomen har oftast ärftliga orsaker och leder via ett utdraget förlopp till döden. För närvarande finns endast ett läkemedel, som dessutom ger svåra biverkningar, registrerat för symptomlindring vid Huntingtons sjukdom. Därmed finns ett stort behov av nya läkemedel inom området.

Dopaminstabilisatorerna anses utöva sina gynnsamma effekter främst via dopamin-D2-receptorn, som är ett välkänt verkningsställe för läkemedel mot Parkinsons sjukdom och schizofreni. Men i en studie som nyligen publicerades i vetenskapstidskriften Molecular Psychiatry visar alltså forskarna vid Karolinska Institutet att ACR16 och ytterligare en dopaminstabilisator, (-)-OSU6162, även interagerar med sigma-1-receptorn vid låga koncentrationer.

– Vi fann att ACR16 binder till sigma-1-receptorn vid koncentrationer som är 100 gånger lägre än de som rapporterats för interaktion med dopamin D2-receptorn. Detta är mycket intressant eftersom det i experimentella studier har visat sig att substanser som interagerar med sigma-1-receptorn har positiva effekter mot schizofreni samt skyddar mot nervcellsdöd vid neurodegenerativa tillstånd, säger Daniel Marcellino.

Publikation

The dopamine stabilizers ACR16 and (-)-OSU6162 display nanomolar affinities at the σ-1 receptor.
Sahlholm K, Århem P, Fuxe K, Marcellino D
Mol. Psychiatry 2013 Jan;18(1):12-4