Ny kunskap om ”DNA-parasiter” och genetisk stabilitet
Histoner kallas en typ av proteiner vars funktion är att packa DNA i cellkärnan. Nu visar en studie ledd av Simon Elsässer, som nyligen rekryterats till Karolinska Institutet/SciLifeLab, att specialiserade histoner skapar genetisk stabilitet genom att tysta ”parasiterande” DNA-element – som annars skulle kunna bidra till utveckling av exempelvis cancer. Fynden publiceras i tidskriften Nature.
Simon Elsässer kommer närmast från MRC Laboratory of Molecular Biology i Cambridge, Storbritannien och började sitt arbete vid Karolinska Institutet och SciLifeLab i januari 2015. I sitt arbete använder han nya forskningsmetoder inom syntetisk och kemisk biologi för att förstå kromatinets struktur och funktion. Den nu publicerade studien är ett samarbete med forskare vid Rockefeller University i New York, USA. Forskarna utgår från kunskapen om att vissa ”parasiterande” DNA-element, så kallade transposoner, kan hoppa och öka i antal inom värdorganismens arvsmassa. Dessa transposoner har på så sätt spelat en aktiv roll i evolutionen genom att bidra till genetisk variation och anpassning.
Samtidigt kan transposon-aktiviteten innebära ett hot mot värdorganismens gener och motverkas aktivt med hjälp av olika proteiner och reglerande RNA. Tillsammans med sina kollegor har Simon Elsässer nu hittat en ny faktor – en histonvariant kallad H3.3 – som markerar de specifika DNA-element som ska bli tystade. Histoner är proteiner som packar ihop våra DNA-strängar så hårt att de får plats i cellkärnan. Genom denna packningsmekanism tror forskarna att histonerna till stor del styr tillgången på genetisk information, genom att öppna upp och stänga igen olika delar av DNA-nystanet. Detta kallas epigenetisk reglering.
Formerar sig runt transposonerna
Simon Elsässer är långt ifrån den första forskare som intresserat sig för H3.3, men tidigare studier har inte tittat närmare på förhållandet till transposonerna. I den aktuella studien visar dock forskarna i embryonala stamceller från möss att en ansamling av H3.3 formerar sig runt transposonerna och på så sätt tystar dessa parasiterande DNA-element. H3.3 samverkar enligt forskarna också med en annan sedan tidigare känd tystande faktor (trimetylerat H3K9), vilket skickar en mycket stark signal till cellen att inte läsa av den aktuella genregionen.
När forskarna tog bort alla gener för H3.3 kunde de se att vissa transposoner som tidigare tystats reaktiverades och fortsatte att föröka sig i arsmassan. Resultatet visar sig som nya genvarianter och förändringar i kromosomerna, båda kända förstadier i formeringen av cancertumörer. Även om det är andra typer av transposoner som är verksamma i människor än i möss så tror forskarna att principen är densamma i mänskliga celler. Under senare år har man funnit att förändringar kopplade till H3.3 i flera olika cancerformer.
Forskningen har finansierats genom anslag från Rockefeller University Fund, Tri-Institutional Stem Cell Initiative och Cambridge University Herchel Smith Fund.
Publikation
Histone H3.3 is required for endogenous retroviral element silencing in embryonic stem cells
Simon J. Elsässer, Kyung-Min Noh, Nichole Diaz, C. David Allis, Laura A. Banaszynski
Nature, online 4 May 2015, DOI: 10.1038/nature14345