Mutationer i mitokondriellt DNA: mer än en markör för åldrande
Forskare vid Karolinska Institutet har visat att mutationer i mitokondriellt DNA (mtDNA), som ansamlas i många vävnader när vi åldras, aktivt kan bidra till försämrad hjärtfunktion. Hittills har det varit svårt att avgöra om dessa mutationer är en orsak till åldersrelaterad hjärtdysfunktion eller bara en följd av åldrande. Resultaten, som publicerats i Science Advances, ger direkta bevis för att förvärvade mtDNA-mutationer i sig kan driva vävnadsdysfunktion och orsaka hjärtsvikt.
Mitokondrier utvinner den energi som våra celler behöver och innehåller sitt eget genetiska material, så kallat mtDNA. Slumpmässiga mutationer uppstår i mtDNA under hela livet och byggs upp ojämnt mellan celler och vävnader. Eftersom detta sker samtidigt som många andra förändringar under åldrandet har det varit svårt att skilja den specifika effekten av mtDNA-mutationer från själva åldrandeprocessen.
För att lösa detta utvecklade forskarna en ny musmodell som gör det möjligt för mtDNA-mutationer att gradvis ansamlas i utvalda celltyper. I den här studien användes modellen för att framkalla mtDNA-mutationer i hjärtmuskelceller, vilket gjorde det möjligt för forskarna att följa hur en ökande mutationsbörda påverkar hjärtats funktion.
”Det vi kunde visa med den här modellen är att antalet mtDNA-mutationer har betydelse. När mutationerna ansamlades försämrades mitokondriernas funktion, och hjärtat blev mindre förmöget att dra ihop sig. Det gjorde det möjligt för oss att direkt koppla en ökande belastning av förvärvade mtDNA-mutationer till en successiv försämring av hjärtfunktionen”, säger Kristina Bubb, postdoktoral forskare vid institutionen för medicinsk biokemi och biofysik vid Karolinska Institutet och en av studiens förstaförfattare.
”Det är viktigt att betona att effekterna inte var begränsade till en energibrist i hjärtmuskelcellerna. Mitokondriell dysfunktion åtföljdes av rekrytering av immunceller och ökad fibros, vilket visar att mitokondrieskador uppfattas av immunsystemet och utlöser en respons som ytterligare försämrar hjärtfunktionen”, säger Nils-Göran Larsson, professor vid institutionen för medicinsk biokemi och biofysik vid Karolinska Institutet och studiens korresponderande författare.
Tillsammans visar resultaten att effekterna av ansamlade mtDNA-mutationer sträcker sig bortom den mitokondriella dysfunktionen i sig och utlöser inflammatoriska och fibrotiska reaktioner som ytterligare kan bidra till försämrad vävnadsfunktion. Den nya modellen kan nu användas för att undersöka hur dessa reaktioner uppstår och hur de bidrar till åldrande och åldersrelaterade sjukdomar i olika vävnader.
Publikation
Cardiomyocyte-intrinsic somatic mtDNA mutations induce an OXPHOS-dependent immune response and promote progressive heart failure.
Bubb K, Rigoni G, Papadea P, Pironti G, Misic J, Jiang S, Alsina D, Rubalcava-Gracia D, Andersson DC, Filograna R, Koolmeister C, Giavalisco P, Wredenberg A, Mann M, Rosenberger FA, Larsson NG
Sci Adv 2026 Sep;12(36):eaec8606