Möjlighet att utveckla ny klass av cancerläkemedel
Efter mångårig forskning om så kallade Frizzled-receptorer på cellernas yta har forskare vid Karolinska Institutet nu kunnat visa att dessa receptorer kan påverkas med småmolekylära läkemedel. Resultaten, som publiceras i den vetenskapliga tidskriften Nature Communications, öppnar för nya sätt att behandla olika typer av cancer.
Sedan mer än 20 år tillbaka har Frizzled-receptorer betraktats som lämpliga mål för behandling av olika cancerformer och andra sjukdomar, såsom fibros eller hjärt-kärlsjukdomar. De tillhör familjen G‑proteinkopplade receptorer, som har betydelse för många olika sjukdomsförlopp och är mycket vanliga mål för läkemedelsbehandling.
Omfattande arbete har gjorts för att inverka på Frizzled-receptorer med antikroppar och andra biologiska läkemedel. Men hittills har man inte kunnat designa små molekyler som farmakologiskt påverkar Frizzled‑receptorer. Gunnar Schultes forskargrupp vid institutionen för fysiologi och farmakologi, Karolinska Institutet, har nu lyckats identifiera ett befintligt småmolekylärt läkemedel riktat mot en besläktad receptor och visat att det kan binda till och aktivera Frizzled-receptorer.
Kan resultera i nya cancerbehandlingar
– Vår studie ger belägg för att det går att påverka Frizzled-receptorer med små molekyler. Detta är ett genombrott som lägger grunden för nya och bättre läkemedelssubstanser riktade mot Frizzled-receptorer för behandling av olika typer av cancer, säger professor Gunnar Schulte, som har lett studien.
Nyckeln till upptäckten var dels en ökad grundläggande förståelse för Frizzled-receptorer som farmakologiska receptorer, dels tekniska framsteg inom läkemedelsscreening.
Första substansen som aktiverar Frizzled
– Den viktigaste förutsättningen för arbetet var en smart tillämpningsidé av forskaren Pawel Kozielewicz i mitt labb, som upptäckte den första småmolekylära substans som aktiverar en Frizzled‑receptor. Genom forskaren Ainoleena Turkus datorsimuleringar kunde vi sedan validera laboratorieexperimenten och få en grundlig strukturell förståelse av interaktionen mellan receptor och läkemedel, säger Gunnar Schulte.
Datorsimuleringen visar interaktionen mellan Frizzled-receptorn FZD6 (illustrerad i vitt) och läkemedelsmolekylen SAG1.3 (lila sfärer). SAG1.3 fungerar som en så kallad partiell agonist.
Studien genomfördes i samarbete med forskare i Tyskland och Japan och finansierades bland annat av Karolinska Institutet, Vetenskapsrådet, Cancerfonden, danska Novo Nordisk Fonden, Marie Skłodowska‑Curie Actions (FP7), Wenner-Gren Stiftelserna och Stiftelsen Olle Engkvist Byggmästare. För studien behövdes tillgång till den svenska nationella forskningsinfrastrukturen SNIC. Författarna uppger inga potentiella intressekonflikter.
Publikation
”Structural insight into small molecule action on Frizzleds”. Paweł Kozielewicz, Ainoleena Turku, Carl-Fredrik Bowin, Julian Petersen, Jana Valnohova, Maria Consuelo Alonso Cañizal, Yuki Ono, Asuka Inoue, Carsten Hoffmann, Gunnar Schulte. Nature Communications, online 21 januari 2020, doi: 10.1038/s41467-019-14149-3.