Liftande molekyler kan ge effektivare läkemedelsupptag

En ny studie vid Karolinska Institutet visar hur så kallade peptidtransportörer kan utnyttjas så att läkemedel tas upp bättre i kroppen. Detta kan vara ett första steg mot ett nytt sätt att designa läkemedel så att de administreras effektivare. Studien publiceras i tidskriften Nature Structural and Molecular Biology.

Läkemedel som sväljs måste först tas upp i tarm och därefter förs läkemedelsmolekylerna med blodet till målorganen. Ett stort problem för effektiviteten av existerande mediciner, och vid utveckling av nya, är att få läkemedelsmolekylerna att absorberas effektivt i tarm.

I tarmarna finns ett proteinsystem som har en nyckelroll för absorption av ett flertal av de viktigaste läkemedlen, så kallade peptidtransportörer av PepT-familjen. Deras fysiologiska roll är att ta upp aminosyror i form av små peptider. Vid detta upptag måste de pumpa över många strukturellt olika småpeptider (multispecificitet) över cellens membran och då kan läkemedelsmolekylerna ”lifta” med PepT-transportörer för att nå cirkulationen.

Några exempel på läkemedel som transporteras av PepT transportörer är vissa familjer av antibiotika, antivirala läkemedel, läkemedel för metabola sjukdomar och för neurologiska sjukdomar.

Designa läkemedel

När forskarna nu börjar förstå detaljer i hur PepT-systemet transporterar sina substrat finns förhoppningar om att betydligt mer rationellt kunna designa läkemedel så att de administreras effektivare i kroppen. Till exempel försöker man rationalisera designen av så kallade ”pro-drugs” där man länkar på en aminosyra för att göra dem mer peptidlika. På så sätt kan läkemedelsmolekylerna lättare följa med ut i cirkulationen.

– Vi har genomfört en strukturell studie på en PepT familjemedlem och för första gången fått en detaljerad bild av hur denna familj känner igen sina substrat. Detta kan vara första steget mot en mer rationell design av väladministrerade läkemedel, säger Pär Nordlund, professor vid institutionen för medicinsk biokemi och biofysik.

Denna typ av detaljerade strukturella studier av transportörer är mycket utmanande då dessa sitter i cellens ytmembran

– Dock tror vi nu att de experimentella system vi har etablerat kommer att få användning för att effektivisera utvecklingen av många olika läkemedel i framtiden, säger Fatma Guettou, som är en av huvudförfattarna bakom studien.

Publikation

Selectivity mechanism of a bacterial homologue of the human drug peptide transporters PepT1 and PepT2
Fatma Guettou, Esben M. Quistgaard, Michael Raba, Per Moberg, Christian Löw and Pär Nordlund.
Nature Structural and Molecular Biology, online 27 juli 2014, doi: 10.1038/nsmb.2860