Kunskap om hur RNA rör sig kan bidra till nya cancerläkemedel
Forskare vid Karolinska Institutet rapporterar i tidskriften Nature att de har funnit ett helt nytt tillvägagångssätt som korta RNA-molekyler använder för att styra produktionen av proteiner inne i cellerna. Studien visar att en RNA-molekyl som spelar en viktig roll i cancer kan påverka sin aktivitet genom att förändra sin struktur. Upptäckten öppnar för helt nya strategier att behandla olika typer av cancer.
Korta RNA-molekyler i våra celler som kallas mikroRNA reglerar aktiviteten hos budbärar-RNA (mRNA) – molekylen som kodar för byggstenarna i vår kropp, proteinerna. Exakt hur denna reglering går till är inte känt i detalj, men man vet att mikroRNA kan tysta mRNA-molekyler och därmed förhindra proteinproduktion. Därför kan de användas som verktyg eller mål för läkemedelsbehandling.
Har betydelse för många sjukdomar
– Det är viktigt att öka vår förståelse för hur mikroRNA reglerar proteinproduktionen eftersom denna process är störd i många olika typer av sjukdomar, inklusive cancer. Vi visar för första gången att ett mikroRNA-mRNA-komplex har en struktur som förändras och att denna rörelse påverkar det biologiska utfallet, alltså mängden protein som produceras i cellen, säger Katja Petzold, docent vid institutionen för medicinsk biokemi och biofysik vid Karolinska Institutet som lett studien.
Forskarna studerade en mikroRNA-molekyl som kallas miR-34a och som spelar en viktig roll i cancer genom att indirekt påverka aktiviteten hos proteinet p53, känt för sin förmåga att förhindra cancerbildning. Förändringar i p53-proteinets funktion är mycket vanligt vid cancer hos människa. miR-34a hämmar den mRNA-molekyl som kodar för proteinet Sirt1, vars funktion är att inaktivera p53.
Två strukturellt olika tillstånd
Med hjälp av kärnmagnetisk resonans (NMR) och andra biofysiska metoder kunde forskarna kartlägga strukturen och dynamiken hos miR-34a när det binder till mRNA-molekylen. De fann då att komplexet befinner sig i två strukturellt olika tillstånd, en måttligt aktiv struktur med en population på 99 procent och en med förbättrad aktivitet, med en population på 1 procent. Dessa tillstånd kan växla mellan varandra eftersom de är i jämvikt, och andelen av de olika strukturella tillstånden kan modifieras av yttre faktorer.
– När vi har tagit reda på exakt hur vi kan påverka dessa tillstånd så kan vi använda detta för att utveckla nya läkemedel som styr produktionen av specifika proteiner, säger Katja Petzold.
Forskarna kunde sedan visa att miR-34a använder sig av samma strategi för att nedregla produktionen av andra proteiner, inte bara Sirt1.
Läkemedel med ny verkningsmekanism
– Vår studie ger en första inblick i hur proteinproduktion kan regleras genom förändringar i mikroRNA-molekylers struktur och dynamik. Detta är viktigt eftersom det öppnar för utveckling av läkemedel med en helt ny verkningsmekanism, säger Lorenzo Baronti, doktorand i Katja Petzolds forskargrupp och studiens försteförfattare.
Forskningen finansierades bland annat av Vetenskapsrådet, Stiftelsen för Strategisk Forskning, Harald och Greta Jeanssons Stiftelse, Eva och Oscar Ahréns Stiftelse, Åke Wibergs Stiftelse, Cancerfonden, Karolinska Institutet och Ragnar Söderbergs Stiftelse.
Publikation
“Base-Pair Conformational Switch Modulates miR-34a Targeting of Sirt1 mRNA”. Lorenzo Baronti, Ileana Guzzetti, Parisa Ebrahimi, Sarah Friebe Sandoz, Emilie Steiner, Judith Schlagnitweit, Bastian Fromm, Luis Silva, Carolina Fontana, Alan A. Chen och Katja Petzold. Nature, online 27 maj 2020, doi: 10.1038/s41586-020-2336-3.
Nature Structural & Molecular Biology har även publicerat en "News & Views"-artikel om forskningen: "From transient recognition to efficient silencing: a RISCky business"