Kombinationsbehandling kan hindra resistens mot cytostatika

Forskare vid Karolinska Institutet har i en experimentell studie hittat ett nytt sätt att förhindra resistens mot cytostatika, exempelvis vid behandling av den vanligaste formen av elakartad hjärncancer hos barn, medulloblastom. De lovande resultaten bygger på en kombination av läkemedlet temozolomid och andra befintliga läkemedel som hämmar ett enzym med betydelse för DNA-reparation hos cancerceller.

Studien som publiceras i tidskriften Nature Communications är gjord i humana tumörceller och på möss och ger hopp om att avsevärt förbättra behandlingen av en svår cancerform. Detta är enligt forskarna särskilt värdefullt för barn, vars hjärnor fortfarande utvecklas och som därmed har störst risk att skadas av den strålbehandling som ofta används mot elakartade hjärntumörer.

– I och med att vi testat läkemedel som redan finns tillgängliga gör de nu publicerade resultaten att det är möjligt att relativt snabbt gå vidare med kliniska prövningar, vilket känns extra positivt, säger Malin Wickström, en av forskarna bakom studien.

I behandling av cancer ingår utöver kirurgi och strålning ofta olika former av läkemedel, så kallade cellgifter eller cytostatika. Ett problem är dock att tumörceller utvecklar olika strategier för att stå emot dessa cancerläkemedel, det vill säga blir resistenta mot behandlingen. En vanlig mekanism är ökad produktion av protein eller enzym som kan reparera DNA-skador orsakade av cellgifterna.

I den nu publicerade studien har forskarna därför experimentellt sökt vägar att hämma DNA-reparationsenzymet MGMT (O6-metylguanin-DNA-metyltransferas), som spelar en viktig roll vid resistens mot cytostatika. Forskarna såg bland annat att en cellsignalväg kallad Wingless och dess centrala signalmolekyl, beta-catenin, kunde styra produktionen av MGMT i cancercellen.

Cancerläkemedlet temozolomid

Genom blockering av Wingless/beta-catenin hämmas även MGMT-enzymet, vilket i sin tur förhindrar cytostatikaresistens. Detta var särskilt fallet med cancerläkemedlet temozolomid, som ofta används vid behandling av den vanligaste elakartade barnhjärntumören, medulloblastom.

– Genom att kombinera temozolomid med läkemedel som hämmar Wingless har vi kunnat motverka den resistens som tumören utvecklar, och därmed gjort cancerceller känsliga för den tumördödande effekten av temozolomid. Vår förhoppning är att resultaten ska leda fram en ny kombinationsbehandling med läkemedel och ge bättre förutsättningar för en mycket utsatt patientgrupp, säger John Inge Johnsen, docent och forskargruppsledare.

Både Malin Wickström och John Inge Johnsen är knutna till enheten för onkologi vid institutionen för kvinnors och barns hälsa, Karolinska Institutet. Forskningen har genomförts i samarbete med Ninib Baryawno, forskare vid Harvard University i USA, och finansierats med anslag från Barncancerfonden, Vetenskapsrådet, Cancerfonden, Stiftelsen för Strategisk forskning, Märta och Gunnar V. Philipsons Stiftelse, Mary Béves Stiftelse för Barncancerforskning, Dämman Fundation samt Erna and Olav Aakre’s Foundation for Cancer Research.

• Mer om hjärntumörer hos barn på Barncancerfondens webbplats
• Podcast med Malin Wickström om den aktuella studien

Publikation

Wnt/β-catenin pathway regulates MGMT gene expression in cancer and inhibition of Wnt signalling prevents chemoresistance
Malin Wickström, Cecilia Dyberg, Jelena Milosevic, Christer Einvik, Raul Calero, Baldur Sveinbjörnsson, Emma Sandén, Anna Darabi, Peter Siesjö, Marcel Kool, Per Kogner, Ninib Baryawno, John Inge Johnsen
Nature Communications, online 25 November 2015, doi:10.1038/ncomms9904