Hoppfullt om ny substans som kan få cancerceller att begå självmord
Genen p53 har en central betydelse för att förhindra uppkomsten av cancer, genom att normalt fungerande p53 kan stoppa celltillväxten och sätta igång cellens självmordsprogram (apoptos). Om p53 däremot har muterat och blivit defekt kan cancercellerna få förmåga att undgå celldöd och bli mer motståndskraftiga mot cellgiftsbehandling. Nu har forskare vid Karolinska Institutet och Karolinska universitetssjukhuset resultat från prövningar av en substans som helt eller delvis kan återställa funktionen hos defekt p53 och aktivera självmordsprogrammet i cancerceller.
Substansen heter APR-246 och den har nu testats på människor i en fas I/II-studie. Totalt ingick 22 patienter med långt framskriden blod- eller prostatacancer. Patienterna kom från bland annat Hematologiskt Centrum i Huddinge, där studiens huvudansvarige överläkare Sören Lehmann arbetar, men också från andra kliniker i Göteborg, Lund, Uppsala och Örebro.
Patienterna fick infusioner med APR-246 dagligen under fyra dagar. När forskarna jämförde cancerceller tagna före och efter behandlingen såg de tecken på att p53-genen hade aktiverats i olika utsträckning, och att detta hade satt igång cancercellernas självmordsprogram. Tio patienter kunde utvärderas utifrån hur cancersjukdom utvecklats och för två av dessa såg man en regress av sjukdomen.
Studien var dock egentligen inte designad för att pröva den kliniska effekten, utan dess syfte var främst att ta reda på hur väl substansen tolererades av patienterna. Och enligt resultatet tåldes den bra. Biverkningarna var framför allt trötthet, yrsel, huvudvärk och förvirring, i samtliga fall övergående.
Hälften av alla tumörer
– Biverkningarna var helt andra än vid cellgiftsbehandling, vilket öppnar för kombinationsbehandling. Och det är just i kombination med cellgifter som vi tror att substansen har störst potential. Vi har i tidigare laboratoriestudier sett att APR-246 tillsammans med vanliga cellgiftsbehandlingar har gett synergieffekter, där substanserna har förstärkt varandra, säger Sören Lehmann, överläkare i hematologi och forskargruppledare vid Karolinska Institutet.
Defekt p53 anses vara en av de viktigaste faktorerna bakom utveckling av cancer. Vid vissa typer av cancer, till exempel äggstockscancer, har en kraftig majoritet av tumörerna defekt p53. Totalt är tumörsuppressorgenen p53 muterad i minst hälften av alla tumörer.
– Rent teoretisk borde ett läkemedel som återställer funktion hos p53 kunna användas vid många olika cancersjukdomar, förutsatt att den enskilda tumören innehåller defekt p53. Samtidigt ska man komma ihåg att tumörer är mycket komplexa, säger Klas Wiman.
Substansen APR-246 har upptäckts av Klas Wiman och medarbetare vid Karolinska Institutet. Den nu aktuella studien har letts från Karolinska Universitetssjukhuset i samarbete med bolaget Aprea AB. Aprea AB:s största ägare är Karolinska Development, ett bolag som är noterat på Stockholmsbörsen, NASDAQ OMX Stockholm. Klas Wiman är en av grundarna av Aprea AB, delägare i bolaget och sitter även i dess styrelse.
Publikation
Targeting p53 in vivo: a first-in-human study with p53-targeting compound APR-246 in refractory hematologic malignancies and prostate cancer.
J. Clin. Oncol. 2012 Oct;30(29):3633-9