Hopp om ny botande behandling för barn med neuroblastom
Barn som får återfall i den aggressiva cancerformen neuroblastom har små chanser att överleva. Nu har forskare vid bland annat Karolinska Institutet kunnat visa att DHODH-hämmare, som visats tolereras väl av människor, kan bota neuroblastom hos möss om de ges tillsammans med cellgifter. Studien har publicerats i tidskriften JCI Insight och bäddar för kliniska prövningar av kombinationsbehandlingen.
Neuroblastom är tumörer i nervvävnad som diagnostiseras tidigt, vanligen före två års ålder. Sjukdomen drabbar årligen cirka 15 till 20 barn i Sverige och är den dödligaste cancerformen hos små barn. Den nya studien visar att proteinet DHODH (dihydroorotatdehydrogenas), som är involverat i ämnesomsättning och DNA-syntes, även har en nyckelroll i aggressivt neuroblastom och ökar tumörtillväxten.
Potential att förbättra överlevnaden
– Genom målstyrd behandling med specifika DHODH-hämmare så visar vi i olika cell- och djurstudier att cancercellerna dör och att tumörerna slutar växa. Det är mycket lovande eftersom DHODH-hämmare redan visat sig tolereras väl i kliniska prövningar för andra sjukdomstillstånd, säger Ninib Baryawno, senior forskare vid institutionen för kvinnors och barns hälsa, Karolinska Institutet, och en av studiens korresponderande författare.
När forskarna kombinerade DHODH-hämmare med ett cellgift som redan nu används i behandlingen av barn med neuroblastom, lyckades de bota möss med en aggressiv variant av sjukdomen.
– Den här kombinationsbehandlingen bör testas kliniskt då den har potential att kunna förbättra överlevnaden för barn med neuroblastom. Det är verkligen efterlängtat eftersom chanserna att överleva vid återfall tyvärr är små med dagens behandlingar, säger Ninib Baryawno.
Studien genomfördes i nära samarbete med forskare vid Massachusetts General Hospital och Harvard Stem Cell Institute i USA. Forskarna analyserade patientdata från drygt 600 barn med neuroblastom och såg att tumörer med höga DHODH-nivåer är mer aggressiva och dödliga. De behandlade sedan cellkulturer och möss med brequinar, som är en specifik DHODH-hämmare.
Gör cancerns ”motor” svagare
När forskarna analyserade genuttrycket i tumörerna såg de att brequinar minskar aktiviteten av genen MYCN, en av tumörens ”motorer” som driver på tillväxten. Efter avslutad behandling började tumörerna dock att växa igen. Därför testade forskarna att kombinera brequinar med cellgifter, vilket visade sig vara ett framgångsrecept som botade de sjuka mössen.
– Neuroblastom är en sjukdom som börjar redan i fosterlivet. Nästa steg i vår forskning är att ta reda på varför DHODH-proteinet är så kritiskt för tumörens tillväxt och vilken roll det har under fosterutvecklingen, säger Thale Kristin Olsen, forskare vid institutionen för kvinnors och barns hälsa, Karolinska Institutet och vid institutionen för immunologi, genetik och patologi, Uppsala universitet, som är en av studiens försteförfattare.
Forskningen finansierades av Barncancerfonden, Vetenskapsrådet, Cancerfonden, Radiumhemmets Forskningsfonder och Wenner-Gren Stiftelserna. En av de korresponderande författarna, David B. Sykes, är medgrundare till och äger aktier i Clear Creek Bio, är konsult för och äger aktier i SAFI Biosolutions samt är konsult för Keros Therapeutics. Inga andra intressekonflikter finns rapporterade.
Publikation
“DHODH is an independent prognostic marker and potent therapeutic target in neuroblastoma”. Thale Kristin Olsen, Cecilia Dyberg, Bethel Embaie, Adele Alchahin, Jelena Milosevic, Jane Ding, Jörg Otte, Conny Tümmler, Ida Hed Myrberg, Ellen M. Westerhout, Jan Koster, Rogier Versteeg, Han-Fei Ding, Per Kogner, John Inge Johnsen, David B. Sykes, Ninib Baryawno. JCI Insight, online 9 augusti 2022, doi: 10.1172/jci.insight.153836.