Hopp om ny behandling för Huntingtons sjukdom
Forskare vid bland annat Karolinska Institutet har lyckats ta fram korta syntetiska DNA-analoger, oligonukleotider, som binder direkt till den gen som är skadad vid Huntingtons sjukdom och hindrar produktionen av ett protein som skadar nervcellerna. Upptäckten, som publiceras i tidskriften Nucleic Acids Research, öppnar för nya möjligheter att behandla den i dagsläget obotliga och dödliga neurodegenerativa sjukdomen.
Huntingtons sjukdom, även kallad danssjuka, är en mycket allvarlig ärftlig sjukdom som ger en kombination av neurologiska, motoriska, kognitiva och psykiatriska symtom. Sjukdomen orsakas av att en specifik DNA-sekvens (CAG/CTG) i genen HTT, som kodar för proteinet huntingtin, upprepas ett flertal gånger i arvsmassan. Proteinet och det budbärar-RNA (mRNA) som bildas från den förändrade genen skadar nervcellerna i hjärnan och gör att de bryts ner.
Den behandling som finns idag lindrar endast symtomen, det finns inget sätt att bromsa sjukdomsutvecklingen. Något som är på försöksstadiet är så kallad antisensterapi vilket innebär att korta syntetiska DNA-analoger, oligonukleotider, binder och inaktiverar mRNA så att det inte bildas något skadligt protein.
– Vi har tagit detta ett steg längre och skapat oligonukleotider som binder direkt till den skadade DNA-sekvensen och på så vis hindrar produktionen av både mRNA och protein. Många har trott att det är för svårt att rikta oligonukleotiderna mot det dubbelsträngade DNA:t, men vi visar att det faktiskt fungerar, säger Edvard Smith, överläkare och professor vid institutionen för laboratoriemedicin på Karolinska Institutet.
Cellinjer från patienter
Oligonukleotiderna består av en kombination av DNA och LNA (locked nucleic acid) och binder till de upprepade CTG-sekvenserna i HTT-genen. När de tillfördes cellinjer från patienter med Huntingtons sjukdom minskade produktionen av mRNA och protein avsevärt. Nästa steg blir att testa metoden på möss.
– Vi har goda förhoppningar om att även det kommer att fungera eftersom våra oligonukleotider togs upp spontant av cellerna. Tanken är att de ska administreras i ryggmärgsvätskan, säger Edvard Smith.
Antisensterapi är i sig ingenting nytt eller oprövat. Det första oligonukleotidbaserade läkemedlet godkändes redan 1998 för behandling av infektion med cytomegalovirus, och så sent som i december 2016 godkändes i USA ett sådant läkemedel för spinal muskelatrofi.
Den aktuella studien är ett samarbete mellan forskare verksamma vid Karolinska Institutet, Syddansk Universitet i Danmark och Karolinska Universitetssjukhuset. Sju av författarna har lämnat in en patentansökan relaterad till forskningsresultaten. Forskningen har finansierats av Vetenskapsrådet, CHDI Foundation i USA, Hjärnfonden, Tore Nilsons stiftelse och Cancerfonden.
Publikation
CTG repeat-targeting oligonucleotides for down-regulating Huntingtin expression
Zaghloul EM, Gissberg O, Moreno PMD, Siggens L, Hällbrink M, Jørgensen AS, Ekwall K, Zain R, Wengel J, Lundin KE, Smith CIE
Nucleic Acids Research, online 17 februari 2017, doi: 10.1093/nar/gkx111