Hög energiomsättning ett tidigt tecken på Alzheimers sjukdom
Ett tidigt steg i processen att utveckla Alzheimers sjukdom är att energiomsättningen ökar i en del av hjärnan som kallas hippocampus, enligt en musstudie publicerad i Molecular Psychiatry av forskare från Karolinska Institutet. Fynden öppnar för möjliga framtida vägar att tidigt angripa sjukdomen.
Alzheimers sjukdom är den vanligaste formen av demens och årligen får 20 000 personer i Sverige denna diagnos. Nu visar forskarna att ökad energiomsättning i cellens energifabriker, mitokondrierna, är ett tidigt tecken.
Forskarna bakom studien använde möss med Alzheimers sjukdom där djuren över tid utvecklar sjukdomen på liknande vis som hos människor. Den ökade energiomsättningen i unga möss med sjukdomen följs sedan av förändringar i kopplingarna mellan nervcellerna, de så kallade synapserna.
Dessa förändringar beror på störningar i cellens återvinningssystem, en process som kallas autofagi, och som belönades med Nobelpriset i fysiologi eller medicin 2016.
När sjukdomen pågått en tid så brukar energiomsättning tvärtom minska, något som bidrar till nedbrytning av synapser. Detta kunde forskarna även se i de äldre mössen, där sjukdomen har gått längre.
– Sjukdomen börjar utvecklas 20 år innan man får symtom, så att kunna detektera den tidigt är viktigt – inte minst med tanke på de bromsmediciner som börjar komma. Här kan ändrad ämnesomsättning vara en diagnostisk faktor, säger Per Nilsson, forskare vid institutionen för neurobiologi, vårdvetenskap och samhälle, Karolinska Institutet.
Maria Ankarcrona, forskare vid samma institution, fortsätter:
– Intressant nog syns en ändrad energiomsättning innan det har hunnit bildas olösliga plack i hjärnan som är ett kännetecken för sjukdomen. Att energibalansen ändras stämmer överens med vad man har sett vid avbildning av hjärnan hos människor med Alzheimers sjukdom, men nu har vi hittat förändringarna i ett tidigare skede.
Studien har utförts i nära samarbete mellan de båda forskarnas grupper. De analyserade den del av mössens hjärna kallad hippocampus, som är viktig för närminnet och som tidigt påverkas vid Alzheimers sjukdom.
Använde RNA-sekvensering
Med hjälp av så kallad RNA-sekvensering får forskarna en bild av vilka gener som är aktiva i hippocampus celler vid sjukdomens olika stadier. Då syntes att i början av sjukdomen var ett av de första stegen en ökad energiomsättning i mitokondrierna.
De förändringar som sedan uppträdde i nervcellernas kopplingar undersöktes med bland annat elektronmikroskopi. Då syntes att de ”blåsor”, autofagosomer, där gamla uttjänta proteiner bryts ner och deras beståndsdelar omsätts, hade stockat sig i synapsen. Följden blev försämrad tillgång till fungerande proteiner.
Nu kommer forskarna att studera mitokondriers och autofagins roll vid utvecklingen av Alzheimers sjukdom mer i detalj, exempelvis i möss vars sjukdom ännu bättre efterliknar Alzheimerhjärnan.
– De här fynden lyfter betydelsen av att ha kvar fungerande mitokondrier och normal omsättning av proteiner. Framåt kan vi i möss testa om nya molekyler som stabiliserar normal mitokondrie- och autofagifunktion kan bromsa sjukdomen, säger Per Nilsson.
Studien har finansierats av stöd från Vetenskapsrådet, Alzheimerfonden, Hjärnfonden samt flera privata donatorer. Forskarna uppger att det inte finns någon intressekonflikt.
Publikation
”Mitochondrial hypermetabolism precedes impaired autophagy and synaptic disorganization in App knock-in Alzheimer mouse models” Luana Naia, Makoto Shimozawa, Erika Bereczki, Xidan Li, Jianping Liu, Richeng Jiang, Romain Giraud, Nuno Santos Leal, Catarina Moreira Pinho, Erik, Berger, Victoria Lim Falk, Giacomo Dentoni, Maria Ankarcrona, Per Nilsson. Molecular Psychiatry, online 1 november 2023, doi:10.1038/s41380-023-02289-4