Ny molekyl skyddade mot akut leversvikt i studie
Forskare vid Karolinska Institutet har utvecklat en molekyl som stärker cellernas förmåga att reparera oxidativa DNA-skador. I musmodeller av akut leversvikt minskade molekylen leverskadorna och förbättrade överlevnaden, medan odlade humana leverceller blev mer motståndskraftiga mot skador efter exponering för paracetamol. Resultaten publiceras i tidskriften Advanced Science.
Akut leversvikt är ett livshotande tillstånd där leverceller snabbt går förlorade. En av de vanligaste orsakerna är en överdos av paracetamol, som kan utlösa omfattande oxidativ stress, skada DNA och påverka mitokondrierna, de strukturer som producerar energi i cellerna.
I studien utvecklade forskarna en substans som kallas CMM-98 och som förstärker aktiviteten hos OGG1, ett enzym som deltar i reparationen av oxidativa DNA-skador. Laboratorieförsök visade att molekylen förbättrade ett viktigt steg i DNA-reparationen och hjälpte cellerna att mer effektivt avlägsna vissa typer av oxidativa DNA-skador.
I leverceller som utsattes för oxidativ stress påskyndade CMM-98 DNA-reparationen och bidrog till att bevara mitokondriernas struktur.
Mindre leverskada
I en musmodell där akut leversvikt orsakades av paracetamol minskade behandling med CMM-98 den oxidativa stressen, begränsade leverskadorna och förbättrade överlevnaden. Forskarna såg också skyddande effekter när substansen gavs efter exponering för paracetamol, vilket tyder på att förstärkt DNA-reparation kan vara relevant även när leverskadan redan har påbörjats.
– De flesta behandlingar vid akut leversvikt syftar till att begränsa skadan på levern. Våra resultat tyder på att det också kan vara möjligt att skydda leverceller genom att hjälpa dem att reparera DNA-skador under perioder av svår oxidativ stress, säger Maurice Michel, forskare vid institutionen för onkologi-patologi, Karolinska Institutet, och studiens sisteförfattare.
Forskarna testade också CMM-98 i tredimensionella kulturer av primära humana leverceller. Substansen förbättrade cellernas överlevnad efter exponering för paracetamol och var kopplad till förändringar i cellsignalering som förknippas med anpassningsbara stressreaktioner.
Studien genomfördes i samarbete med forskare från Sverige, Kina, Tyskland och USA. Forskningen finansierades av flera svenska och internationella finansiärer, däribland Novo Nordisk Foundation och Vetenskapsrådet. Eventuella intressekonflikter redovisas i den publicerade studien.
Publikation
Stimulation of OGG1 Enhances Oxidative DNA Damage Repair and Protects Against Acute Liver Failure by Acetaminophen.
Zhao Z, Upadhyay R, Eddershaw A, Wang C, Zhao Y, Wallner O, Ryu J, Taebnia N, Gildie H, Scaletti-Hutchinson E, Davies JR, Ziegler N, Krämer A, Robinson SC, Varga M, Singerova K, Szaruga Z, Wiita E, Güneş İ, David SS, Knapp S, Kannt A, de Vega M, Stenmark P, Lauschke VM, Michel M
Adv Sci (Weinh) 2026 Sep;():e77956