Genterapi kan skydda mot celldöd vid ALS och spinal muskelatrofi
Forskare vid Karolinska Institutet och Universitetet i Milano har identifierat en gen i mänskliga nervceller som skyddar mot nedbrytning av motoriska nervceller vid de dödliga sjukdomarna ALS och SMA. Genterapi i djurmodeller av dessa sjukdomar visade sig både skydda mot celldöd och öka djurens livslängd. Studien publiceras i den ansedda tidskriften Acta Neuropathologica.
Amyotrofisk lateral skleros (ALS) och spinal muskelatrofi (SMA) är dödliga sjukdomar som karaktäriseras av en progressiv förlust av motoriska nervceller (motorneuron). Eftersom motorneuron kontrollerar alla viljestyrda muskler i kroppen leder förlusten till muskelförtvining, svaghet och förlamning hos patienterna. Men olika motorneuron är olika sårbara för nedbrytning. De som finns i ryggmärgen är till exempel väldigt känsliga medan de okulomotoriska motorneuronen i hjärnstammen, som styr våra ögonrörelser, är mycket motståndskraftiga.
Forskare vid Karolinska Institutet och Universitetet i Milano har nu identifierat en gen, Synaptotagmin 13 (SYT13) som finns i höga nivåer i motståndskraftiga okulomotoriska motorneuron i mus, råtta och människa jämfört med de känsliga motorneuronen i ryggmärgen. Genen kodar för (ger upphov till) ett protein som tillhör en grupp av membranproteiner.
Skyddande effekt
I försök med mänskliga motorneuron som genererats från så kallade inducerade pluripotenta stamceller (iPS-celler) från ALS- och SMA-patienter kunde forskarna visa att tillförsel av SYT13 skyddar cellerna mot nedbrytning genom att minska endoplasmatisk retikulär (ER) stress och blockera programmerad celldöd. Genen hade en skyddande effekt oberoende av den genetiska orsaken till sjukdomarna.
– Detta är mycket fördelaktigt ur ett terapeutiskt perspektiv eftersom mekanismerna bakom nervcellsförlust är i stort sett okända hos 90 procent av alla ALS-patienter och kan skilja sig från en individ till en annan, säger Eva Hedlund, docent vid institutionen för neurovetenskap vid Karolinska Institutet och en av studiens huvudförfattare.
Därefter genomförde forskarna genterapiexperiment i djurmodeller av ALS och SMA och kunde då visa att tillförsel av SYT13 räddar känsliga motorneuron från nedbrytning i båda sjukdomarna. De behandlade mössen levde dessutom upp till 50 procent längre vid SMA och 14 procent längre vid ALS.
Lovande kandidat för genterapi
– Våra resultat antyder att SYT13 är en mycket lovande kandidat för framtida genterapi för patienter med motorneuronsjukdom, säger Monica Nizzardo, forskare vid Centro Dino Ferrari, Universitetet i Milano, IRCCS Fondazione Ca’ Granda, Ospedale Maggiore Policlinico, och studiens försteförfattare.
Det saknas i dagsläget effektiva behandlingar för ALS och orsaken bakom sjukdomen är bara känd hos de 10 procent av patienterna som har en nedärvd (genetisk) variant av ALS. SMA orsakas av mutationer i en gen kallad survival motor neuron 1 (SMN1). Nyligen godkändes två nya behandlingar för SMA riktade mot just SMN1, med mycket lovande resultat, men de gynnsamma effekterna varierar beroende på tidpunkt för behandling och sjukdomens svårighetsgrad.
– Det finns ett stort behov att hitta nya kompletterande behandlingar för SMA och effektiva behandlingsformer för ALS som hjälper patienter oavsett sjukdomsorsak, säger Stefania Corti, forskare vid Centro Dino Ferrari, Universitetet i Milano, IRCCS Fondazione Ca’ Granda, Ospedale Maggiore Policlinico, och studiens andra huvudförfattare.
Letar fler måltavlor
– Vi kommer att fortsätta leta efter ytterligare faktorer som är unika för motståndskraftiga motorneuron och på så vis identifiera fler potentiella måltavlor för behandling av motorneuronsjukdomar, säger Eva Hedlund.
Forskningen finansierades av EU Joint Programme Neurodegenerative Disease (JPND), Thierry Latran Foundation, Vetenskapsrådet, Söderbergs stiftelse, Åhlén-stiftelsen, Birgit Backmarks donation för ALS-forskning vid Karolinska Institutet till minne av Hans och Nils Backmark, Ulla-Carin Lindquists stiftelse för ALS-forskning, Björklunds fond, Svenska Sällskapet för Medicinsk Forskning, Cariplo Foundation, Italian Ministry of Health,Telethon, Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico och Karolinska Institutet.
Publikation
“Synaptotagmin 13 is neuroprotective across motor neuron diseases”. M. Nizzardo, M. Taiana, F. Rizzo, J. Aguila Benitez, J. Nijssen, I. Allodi, V. Melzi, N. Bresolin, G.P. Comi, E. Hedlund och S. Corti. Acta Neuropathologica, online 17 februari 2020, doi: 10.1007/s00401-020-02133-x.