Förbisett protein kan ha viktig roll i lunginflammation och covid-19 tror forskare
Vid svåra former av covid-19 kan en massiv frisättning av det kroppsegna proteinet HMGB1 i lungorna leda till lunginflammation och vävnadsskador. Det menar forskarna bakom en översiktsartikel som publiceras i tidskriften Molecular Medicine. En hypotes är därför att inflammationen skulle kunna behandlas med läkemedel som hämmar HMGB1.
Svåra virusinfektioner kan leda till att kroppens immunsystem överreagerar mot det inkräktande viruset och börjar producera stora mängder proteiner av typen cytokiner, vilket leder till en så kallad cytokinstorm. Det kan i sin tur ge upphov till kraftig inflammation och vävnadsskador som kan resultera i allvarlig sjukdom och i värsta fall död. En av de molekyler som bidrar till dessa cytokinstormar är det proinflammatoriska proteinet HMGB1. Den nya översiktsartikeln redogör för de molekylära mekanismer som ligger bakom den HMGB1-medierade inflammationen, inklusive den inflammation i lungorna som kan uppstå vid svåra former av covid-19.
Artikeln baseras bland annat på 20 års forskning om HMGB1 som Ulf Anderssons forskargrupp vid Karolinska Institutet gjort i nära samarbete med Kevin Traceys vid Feinstein Medical Research Institute i New York, USA.
Kan ha central roll vid akut lungskada
– Den sammantagna forskningen visar att HMGB1 troligen har en central roll i sjukdomsutvecklingen vid akut lungskada oberoende av vad som orsakat skadan. Det vore därför intressant att testa om specifika HMGB1-hämmare skulle kunna minska inflammation och påföljande lungskada vid infektion med det nya coronaviruset, säger Ulf Andersson, senior professor vid institutionen för kvinnors och barns hälsa, Karolinska Institutet.
I dagsläget finns inga specifika HMGB1-hämmare som testats i människa. Däremot finns en rad befintliga läkemedel som är godkända för andra biologiska effekter, men som delar egenskapen att de även delvis hämmar HMGB1. Men dessa har ännu inte testats i syfte att minska inflammation.
– Vi vill med vår översiktsartikel ge vägledning om existerande läkemedel med potential att lindra HMGB1-medierad skada. Ett annat mål är att uppmärksamma detta viktiga men förbisedda protein för att möjliggöra utveckling av HMGB1-specifika hämmare. Vår förhoppning är att ett sådant läkemedel skulle kunna lindra inflammationen vid covid-19 men även vid andra infektioner som orsakar skada på lungorna, säger Ulf Andersson.
Finns antikroppar riktade mot HMGB1
I djurförsök har specifika HMGB1-hämmare visat goda resultat i upprepade studier under 20 års tid och det finns redan färdigutvecklade humaniserade antikroppar riktade mot HMGB1. Men det är okänt om behandlingen fungerar i människa och om biverkningarna i så fall är godtagbara.
– För att kunna testa denna hypotes krävs summor som är svårfångade för akademiska forskare, säger Ulf Andersson.
Det finns flera andra fynd som gör HMGB1 särskilt intressant att studera vid svår inflammation i lungorna, enligt Ulf Andersson. Försök på möss har nyligen påvisat könsskillnader i lungkärlscellers känslighet för syrebrist. Lungkärlsceller från honmöss dör en icke-inflammatorisk celldöd (så kallad apoptos) vid svår syrebrist, vilket inte medför någon frisättning av HMGB1. Hos hanmöss ger syrebristen däremot upphov till proinflammatorisk celldöd (så kallad nekros), vilket leder till omfattande frisättning av HMGB1.
– Dessutom finns det studier som visar att arteriellt blod bara innehåller 60 procent av mängden HMGB1 som finns i venöst blod. En ansenlig mängd HMGB1 retineras alltså i lungcirkulationen, säger Ulf Andersson.
Forskningen har finansierats av Torsten Söderbergs Stiftelse. Kevin J Tracey och Ulf Andersson har patent kopplade till Feinstein Institute.
Publikation
“Extracellular HMGB1: A therapeutic target in severe pulmonary inflammation including COVID-19?”. Ulf Andersson, William Ottestad, Kevin J Tracey. Molecular Medicine, online 7 maj 2020, doi: 10.1186/s10020-020-00172-4.