Att köpa tid – självförvållad DNA-skada skyddar tumörer från strålbehandling
En ny studie, publicerad i Science, visar hur självförvållad DNA-skada gör det möjligt för tumörceller att motstå genotoxiska effekter vid strålbehandling, vilket gör att de kan överleva och bidrar till att tumören återkommer. Fyndet sätter strålkastarljus på en cancerspecifik överlevnadsmekanism som kan användas som måltavla och utnyttjas för att öka tumörcellernas känslighet för genotoxiska cancerbehandlingar.
Strålbehandling dödar cancerceller genom att orsaka omfattande DNA-skador på den bestrålade vävnaden. Naturligt förekommande DNA-skador i mänskliga celler åtgärdas effektivt genom ett flertal DNA-reparationsmekanismer. Emellertid tar denna process tid, och cancercellernas behov av snabb okontrollerad celldelning gör dem oförmögna att hantera den nivå av DNA-skada som orsakas av höga stråldoser. Som ett resultat dödar strålbehandling effektivt tumörceller.
Trots framgångar med metoden är dock återkommande tumörer fortfarande vanligt. Metoden misslyckas ofta med att förstöra samtliga tumörceller och därför återkommer tumörer frekvent. Mekanismen genom vilka tumörceller lyckas undfly celldöd efter dödliga doser av bestrålning är inte kartlagd, och därför är resistens mot strålningsterapi fortfarande en stor utmaning för effektiv tumörbehandling.
Ljus på oväntad strategi
Ett internationellt forskarteam vid institutionen för medicinsk biokemi och biofysik, avdelningen för genombiologi, Karolinska Institutet och Science for Life Laboratory (SciLifeLab) Stockholm sätter nu strålkastarljuset på en oväntad strategi hos cancerceller att undvika död genom strålning i en studie publicerad i Science.
Forskarteamet, som arbetar i Danmark, Sverige, Kanada och Schweiz och koordineras av Claus Storgaard Sørensen vid Biotech Research and Innovation Centre, Köpenhamns universitet, fann att som svar på strålning kan tumörceller aktivera ett endogent nukleas, CAD, som initierar omfattande brott på DNA-kedjor. Även om långvarig DNA-skada i allmänhet är skadligt för cellen, hjälper de självförvållade DNA-brotten som görs i detta sammanhang cancerceller att avbryta sin celldelning och pausa sin cellcykel vid den så kallade G2-kontrollpunkten och cellen vinner därmed tid att reparera kvarvarande DNA-skador.
Överraskande mekanism
Denna mycket överraskande och kontraintuitiva mekanism där celler skadar sig själva och där igenom ökar chansen för bestrålade tumörceller att överleva, förklaras av Jiri Bartek, professor vid Karolinska Institutet och en av de seniora författarna bakom projektet:
– Medan normala celler vanligtvis pausar sin delningscykel vid den så kallade G1-faskontrollpunkten, är denna mekanism oftast defekt i cancerceller. Därför är den främsta utvägen att förhindra en förödande celldelning med trasiga kromosomer, vilket skulle förgöra de delande cellerna, att stanna vid den andra, G2-faskontrollpunkten, precis innan cellerna börjar dela sig. De många CAD-initierade pauserna "rapporterar" för tumörcellerna att vänta tills de reparerat både de farligare DNA-skadorna som vållats av strålbehandling och den stora mängd lättreparerade skador som orsakats av CAD. På så sätt hjälper dessa självförvållade pauser till att förlänga varaktigheten av G2- faskontrollpunkten, och ger därigenom tumörcellerna den tid som krävs för att läka sina DNA-skador innan de återupptar celldelningen.
DNA brott
Genom att använda en metod för att kartlägga "snitten" - DNA-brott på enkelsträngat DNA - som introducerades genom aktivering av CAD som ett svar på strålning, fann forskare vid SciLifeLab att självförvållad DNA-skada inte var slumpmässig utan koncentrerad till ett fåtal områden i genomet. Dessutom upptäckte författarna att fenomenet var specifikt för cancerceller då förlust av CAD-aktivitet gjorde cancerceller, men inte normala celler, sårbara för strålningsinducerade skador.
– Då CAD-initierad DNA-skada följer ett synbart mönster, hoppas vi i framtiden kunna undersöka och förstå hur cellen reglerar denna potenta nukleasaktivitet, säger Philip Yuk Kwong Yung, postdoktor i Simon Elsässers labb.
Sammanfattningsvis lyfter studien fram en cancerspecifik överlevnadsmekanism som kan utnyttjas för att öka tumörcellernas sårbarhet för genotoxiska cancerbehandlingar.
Faktum är att studien också visade att experimentell blockering av CAD-aktiviteten gjorde tumörceller (men inte normala friska celler) mer sårbara för strålning, vilket pekade på att denna nya kunskap i framtiden skulle kunna användas för att förbättra resultatet av strålbehandling.
Forskningen vid Karolinska Institutet finansierades av Vetenskapsrådet och ERC.
Publikation
Cancer cells use self-inflicted DNA breaks to evade growth limits imposed by genotoxic stress.
Larsen BD, Benada J, Yung PYK, Bell RAV, Pappas G, Urban V, Ahlskog JK, Kuo TT, Janscak P, Megeney LA, Elsässer SJ, Bartek J, Sørensen CS
Science 2022 Apr;376(6592):476-483