Stor kartläggning avslöjar hur epigenetiska förändringar i DNA tolkas
I en ny studie i Science kartlägger forskare vid Karolinska Institutet hur genreglerande proteiner i mänskliga celler reagerar på särskilda biokemiska modifieringar i DNA-molekylen. Forskarna visar att vissa av proteinerna har förmågan att aktivera regioner i genomet som normalt är inaktiva till följd av epigenetiska förändringar. Fynden bidrar till bättre förståelse för genreglering, embryonal utveckling och olika sjukdomsprocesser.
DNA-molekylen innehåller instruktioner i form av sekvenser uppbyggda av fyra nukleotidbaser, adenin (A), cytosin (C), guanin (G) och tymin (T), som kan betraktas som bokstäverna i det genetiska språket. Korta sekvenser av dessa bokstäver formar "DNA-ord" som avgör när och var proteiner i kroppen tillverkas.
I nästan alla celler i människokroppen är ordningsföljden av bokstäverna densamma. Olika gener aktiveras (uttrycks) dock i olika celltyper vilket ger cellerna specialiserade roller och möjlighet att fungera som till exempel hjärnceller eller muskelceller. Nyckeln till denna genreglering ligger hos specialiserade DNA-bindande proteiner – transkriptionsfaktorer – som binder till gensekvenser och aktiverar eller hämmar genuttrycket.
Olika varianter av samma bokstav
DNA-bokstaven C förekommer i två former, cytosin och metylcytosin, som kan ses som samma bokstav med eller utan accent (C och Ç). Metylering av DNA-baser är en typ av epigenetisk förändring, en biokemisk modifiering av genomet som inte ändrar bokstavsordningen i DNA-sekvensen. Vilken variant av C som förekommer påverkar inte vilken typ av protein som bildas men kan däremot ha stor betydelse för när och var proteinerna produceras. Tidigare forskning har visat att regioner i genomet där C är metylerat vanligen är inaktiva och att många transkriptionsfaktorer är oförmögna att binda till sådana sekvenser.
Genom att analysera hundratals olika transkriptionsfaktorer har forskare vid Karolinska Institutet nu funnit att vissa av dessa genreglerande proteiner faktiskt föredrar metylerat Ç. Flera av dessa är viktiga för embryonal utveckling eller inblandade i utveckling av cancer i prostata och tjocktarm.
– Resultaten antyder att det finns en typ av ”styrande” transkriptionsfaktorer som kan aktivera delar av genomet som normalt är inaktivt, och på så sätt möjliggöra bildandet av nya organ under embryonal utveckling eller igångsättning av skadliga förändringar i celler som leder till sjukdomar såsom cancer, säger professor Jussi Taipale vid institutionen för medicinsk biokemi och biofysik på Karolinska Institutet som lett forskningen.
Hjälper oss tyda det genetiska språket
Fynden banar väg för att knäcka den genetiska kod som styr uttrycket av gener och har stor betydelse för förståelsen av embryonal utveckling och olika sjukdomsprocesser. Tillgången till sjukdomsrelaterad information om genomet ökar snabbt och exponentiellt.
– Studien visar hur modifiering av DNA-strukturen påverkar bindning av transkriptionsfaktorer, vilket ökar vår förståelse för hur gener regleras i celler och hjälper oss att tyda grammatiken i det genetiska språket, säger Jussi Taipale.
Studien finansierades av Center of Excellence in Cancer Genetics vid Finlands Akademi, ERA SynBio-projektet MirrorBio, Centrum för innovativ medicin (CIMED) vid Karolinska Institutet, Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse, Göran Gustafssons Stiftelse och Vetenskapsrådet.
Publikation
Impact of cytosine methylation on DNA binding specificities of human transcription factors
Yimeng Yin, Ekaterina Morgunova, Arttu Jolma, Eevi Kaasinen, Biswajyoti Sahu, Syed Khund-Sayeed, Pratyush K. Das, Teemu Kivioja, Kashyap Dave, Fan Zhong, Kazuhiro R. Nitta, Minna Taipale, Alexander Popov, Paul A. Ginno, Silvia Domcke, Jian Yan, Dirk Schübeler, Charles Vinson & Jussi Taipale
Science, 5 maj 2017, DOI: 10.1126/science.aaj2239