Protein har visat sig reglera dussintals viktiga läkemedelsmål i ny studie
Ett litet protein som kallas p11 kan spela en mycket större roll i cellsignalering än man tidigare trott. Forskare vid Karolinska institutet har nu visat att p11 samverkar med flera receptorer som påverkas av vanliga läkemedel, vilket öppnar nya möjligheter att behandla tillstånd som smärta, inflammation och depression.
"Celler kommunicerar via komplexa molekylära nätverk, och de flesta moderna läkemedel verkar genom att slå på eller av dessa signaler. Vår studie identifierar ett nyckelprotein som modulerar signalöverföring via G-proteinkopplade receptorer, den största receptorfamiljen hos däggdjur. Att kartlägga dessa signalnätverk är avgörande för att föra receptorbiologin framåt och driva utvecklingen av nästa generations behandlingar", säger Marcus Saarinen vid Institutionen för klinisk neurovetenskap och studiens försteförfattare.
En dold regulator av cellulär kommunikation
Celler kommunicerar med varandra genom signalvägar som styr allt från humör och smärtupplevelse till immunsvar. Många av dessa signaler tas emot av en receptorfamilj som kallas G-proteinkopplade receptorer (GPCR), som hör till de viktigaste målen inom modern läkemedelsutveckling. Omkring en tredjedel av alla godkända läkemedel verkar via GPCR.
Tidigare studier har kopplat proteinet p11 till depression och antidepressiv effekt, men dess bredare roll i cellsignalering har varit oklar. För att undersöka detta studerade forskarna om p11 interagerar med ett stort antal GPCR som finns i människokroppen.
Fler interaktioner än väntat
Forskargruppen screenade 211 mänskliga GPCR och kombinerade flera experimentella metoder, bland annat cellbaserade analyser, genetiskt modifierade celler som saknar p11, RNA-sekvensering och studier på möss.
Forskarna identifierade omkring två dussin tidigare okända GPCR som interagerar med p11. De fann också att p11 helst binder till receptorer när de är aktiverade, vilket tyder på att det fungerar som en signalförstärkare som stärker cellernas svar.
En receptor, PAR2, studerades mer ingående på grund av dess kända roll vid inflammation och smärta. Experiment visade att p11 förstärkte PAR2-signalering och ökade styrkan i de cellulära svar som utlöstes av receptorn.
Möjliga konsekvenser för framtida behandlingar
För att avgöra om resultaten var relevanta i levande organismer studerade forskarna möss som saknade p11. När PAR2-signalering aktiverades visade dessa djur ett svagare inflammatoriskt svar än normala möss, vilket tyder på att p11 bidrar till att förstärka inflammatoriska signalvägar.
Resultaten tyder på att p11 är en tidigare okänd regulator av ett brett spektrum av GPCR. Eftersom dessa receptorer är involverade i många vanliga sjukdomar och ofta är mål för läkemedel kan upptäckten få stor betydelse för framtida läkemedelsutveckling.
På längre sikt kan behandlingar som utformas för att påverka interaktionen mellan p11 och specifika receptorer göra det möjligt att finjustera signalvägar som är involverade i tillstånd som kronisk smärta, inflammatoriska sjukdomar och andra sjukdomar kopplade till GPCR-funktion. Studien ger därför både ny kunskap om grundläggande cellulär kommunikation och en möjlig utgångspunkt för utveckling av mer precisa behandlingar.
Se studien för information om finansiering och eventuella rapporterade intressekonflikter.
Publikation
"Systematic identification of p11 as a signaling modulator across the GPCRome" Saarinen M, Kotliar I B, Höffkes I, Bowin C-F, Dahl L, Da Silva E, Glaros V, Abney A, Bendes A, Kreslavsky T, Schwenk J M, Sakmar T P, Svenninsson P. Science Advances, online 30 september 2026, doi: 10.1126/sciadv.aeg6567.