Oväntat fynd om 3D-organisationen av kromosomer
Nya upptäckter avslöjar en oväntad tvåvägskommunikation mellan kromosomers funktion och organisation i cellkärnan. Tidigare forskning visar att veckning av kromosomalt DNA reglerar genavläsning (transkription) och kromosomkopiering (replikation). De nya resultaten visar att transkription och replikation i sin tur även styr kromosomveckning, och avslöjar därmed ett nytt samspel mellan grundläggande kromosomprocesser som är viktiga för att undvika sjukdomar, såsom cancer.
Forskare vid institutionen för biovetenskaper och näringslära och institutionen för cell- och molekylärbiologi, vid Karolinska Institutet, har i en ny studie i Science Advances, visat att den tredimensionella organisationen av kromosomer i cellkärnan styrs av mekanismer som läser gener (transkription) och som kopierar kromosomer (replikation). Mer precist begränsar transkriptionen och replikationen ett proteinkomplex som kallas cohesin, som rör sig längs det kromosomala DNA:t och veckar det. Dessa fynd är viktiga för att förstå hur en frisk cell fungerar. De är också relevanta ur ett medicinskt perspektiv eftersom 3D-organisationen reglerar processer som skyddar mot sjukdoms-drivande kromosomförändringar.
- Vår upptäckt av denna tvåvägskommunikation öppnar för nya perspektiv på kromosomorganisation och cohesinets roll i genomets funktion och stabilitet, säger professor Camilla Björkegren, som tillsammans med Kristian Jeppsson är huvudförfattare av artikeln.
Studien utfördes med jästceller som modellsystem, och med avancerad sekvenseringsbaserad analys av kromosominteraktioner, så kallad Hi-C-analys. Det har sedan länge varit känt att de grundläggande principerna för kromosomorganisation och funktion är i stort sett identiska i jämförelsen mellan jäst och människa.
Nästa steg för forskarna blir att inkludera DNA-spiralens struktur i analysen, eftersom preliminära resultat antyder att effekten av läs- och kopieringsmekanismerna på kromosomveckning kan bero på strukturella förändringar i dubbelhelixen. Om dessa resultat står sig pekar de på att grunden för kromosomernas 3D-organisation står att finna i DNA:ets spiralstruktur.
Publikation
Cohesin-dependent chromosome loop extrusion is limited by transcription and stalled replication forks.
Jeppsson K, Sakata T, Nakato R, Milanova S, Shirahige K, Björkegren C
Sci Adv 2022 Jun;8(23):eabn7063