Oväntad effekt av MS-läkemedel
Forskare vid Karolinska Institutet har undersökt verkningsmekanismen hos ett läkemedel som används för behandling av multipel skleros. Resultaten, som publiceras i tidskriften Nature Communications, visar att läkemedlet påverkar celler i det medfödda immunförsvaret och att det finns en oväntad koppling mellan behandlingseffekt och ökad produktion av syreradikaler.
Multipel skleros, MS, är en autoimmun sjukdom som drabbar det centrala nervsystemet. För några år sedan godkändes tablettläkemedlet Tecfidera (dimetylfumarat, DMF) som behandling, men substansens exakta verkningsmekanism har hittills inte varit helt känd.
Detta har nu undersökts närmare av forskare vid Karolinska Institutet i en studie som publiceras i tidskiften Nature Communications.
Forskarna har analyserat blodprover från 580 patienter med MS som påbörjade behandling med läkemedlet. Patienterna följdes sedan under 6-24 månader.
Aktivering av gener kopplade till oxidativ stress
Kort efter behandlingsstarten såg forskarna förändringar i patienternas monocyter; en typ av immunceller som tillhör det medfödda immunsystemet. Monocyterna visade en ökad produktion av syreradikaler – reaktiva kemiska föreningar – samt aktivering av gener kopplade till så kallad oxidativ stress; ett tillstånd med höga nivåer av syreradikaler.
– Det var överraskande att den oxidativa miljön i blodet ökade så pass drastiskt redan tre månader efter behandlingsstarten. Vi tror att det kan vara något bra – att det fungerar som en broms på övriga T-celler och håller dem i schack, säger studiens försteförfattare Karl Carlström, doktorand vid institutionen för klinisk neurovetenskap på Karolinska Institutet.
Först efter sex månader uppvisade patienternas T-celler, de immunceller som anses viktigast för sjukdomsaktiviteten vid MS, tecken på minskad inflammatorisk aktivitet. Detta överensstämmer enligt forskarna med tidpunkten när den kliniska effekten av Tecfidera först ses.
Ny kunskap om verkningsmekanismerna för Tecfidera
Patienterna i studien delades in i två grupper baserat på hur deras sjukdom reagerade på behandlingen – en grupp som svarade och en som inte svarade.
Forskarna såg att hos patienter som svarade på behandlingen bibehölls monocyternas produktion av syreradikaler. Patienter med en specifik genetisk mutation i en gen kallad NOX3, visade sig också ha bättre chans att svara på behandlingen. Denna gen påverkar produktionen av syreradikaler och i studien kopplas mutationen till ökad syreradikalproduktion i monocyter.
Enligt forskarna ger resultaten ny kunskap om verkningsmekanismerna för Tecfidera och om rollen för oxidativa processer drivna av monocyter i autoimmuna sjukdomar.
– Det här är första gången celler från det medfödda immunsystemet kopplas till verkningsmekanismen för ett MS-läkemedel. Det är T-celler som orsakar och driver MS-sjukdomen, men vi tror att monocyterna är viktiga initialt för att avgöra hur bra patienten sedan kommer att svara på behandlingen, säger Karl Carlström.
Bidrar till förändrad syn på antioxidanter
Forskarna menar att studien också kan bidra till en förändrad syn på antioxidanter – ämnen som kan förhindra oxidativ stress genom att fånga upp syreradikaler – och som många menar har gynnsamma effekter vid olika sjukdomstillstånd, trots att bra belägg för det ofta saknas.
– Antioxidanter är inte alltid gynnsamma vid autoimmuna sjukdomar och oxidanter är inte alltid skadliga – det är inte antingen eller. Här ser vi till exempel att produktionen av syreradikaler i blodet kan vara fördelaktigt för behandlingssvaret, säger Karl Carlström.
Forskningen har finansierats med anslag från Vetenskapsrådet, Stockholms läns landsting, företaget Biogen (ett fritt akademiskt forskningsanslag), Hjärnfonden, Neuroförbundet och Tema Inflammation vid Karolinska Universitetssjukhuset. Vissa av forskarna har tidigare mottagit finansiering/arvoden av läkemedelsbolag i olika sammanhang. Se den vetenskapliga artikeln för en fullständig förteckning.
Publikation
”Therapeutic efficacy of dimethyl fumarate in relapsing-remitting multiple sclerosis associates with ROS pathway in monocytes”.
Karl E. Carlström, Ewoud Ewing, Mathias Granqvist, Alexandra Gyllenberg, Shahin Aeinehband, Sara Lind Enoksson, Antonio Checa, Tejaswi VS. Badam, Jesse Huang, David Gomez-Cabrero, Mika Gustafsson, Faiez Al Nimer, Craig E. Wheelock, Ingrid Kockum, Tomas Olsson, Maja Jagodic och Fredrik Piehl.
Nature Communications, 12 juli 2019. doi:10.1038/s41467-019-11139-3