Östrogen får neuroblastom att mogna ut till nervceller

Det kvinnliga könshormonet östrogen kan spela en viktig roll i barncancerformen neuroblastom. I laboratorieförsök visar forskare vid Karolinska Institutet att östrogenbehandling och överuttryck av östrogenreceptorn får elakartade neuroblastomceller att mogna ut till mer normala, nervcellsliknande celler. Studien som publiceras i PNAS ger hopp om nya behandlingsmöjligheter.

Neuroblastom är en av de vanligaste solida cancerformerna hos små barn och bildas i det perifera nervsystemet. Det är främst små barn som insjuknar och i enstaka fall kan tumören försvinna spontant. Majoriteten av neuroblastom är dock aggressiva, metastaserande cancertumörer som inte kan botas trots moderna kombinationer av kirurgi, strålning och intensiv cytostatikabehandling.

Vid de mest aggressiva formerna av neuroblastom ses ofta högre aktivitet av genen MYCN, som driver på tumörcellernas tillväxt och spridning och hämmar cellernas utmognad.

Kan bli ett mål för nya mediciner

– I vår forskning intresserar vi oss särskilt för aktiviteten av denna gen vid neuroblastom. Många ser endast MYCN som en markör för dålig prognos, men den är central i sjukdomen och kan bli ett mål för nya mediciner, säger Marie Arsenian-Henriksson, professor vid institutionen för mikrobiologi, tumör- och cellbiologi, Karolinska Institutet.

I en tidigare studie har hennes forskargrupp visat att aktivering av MYCN resulterar i bildandet av specifika mikroRNA, små RNA-molekyler som reglerar proteiner. Vissa av dessa mikroRNA stänger av östrogenreceptorn ERalpha. Den nya studien visar att inhibering av dessa mikroRNA eller östrogenbehandling i kombination med överuttryck av östrogenreceptorn kan få aggressiva neuroblastomceller med MYCN-aktivering att mogna ut till mer normala, nervcellsliknande celler.

Vävnad från möss och människor

Forskarna undersökte både tumörvävnad från patienter, odlade humana tumörceller och tumörer i musmodeller för neuroblastom. I mössen växte de nervcellsliknande cellerna inte lika fort som de ursprungliga cancercellerna. Analyser av tumörvävnad från patienter visar att de som har höga nivåer av östrogenreceptorn har en bättre överlevnad än de som har låga nivåer av receptorn.

– Våra data tyder på att östrogen skulle kunna vara en behandlingsmetod för de patienter som uttrycker höga nivåer av östrogenreceptorn. Man kan också tänka sig en behandling som går ut på att nedreglera MYCN-genen eller att uppreglera östrogenreceptorn och därefter behandla med östrogen. Vi har tidigare visat att nedreglering av MYCN leder till högre uttryck av östrogenreceptorn, säger Marie Arsenian-Henriksson.

Forskningen finansierades av Stiftelsen Lars Hiertas Minne, Mary Béves Stiftelse för Barncancerforskning, Stiftelsen Anna-Brita och Bo Castegrens Minne, Cancerfonden, Vetenskapsrådet, Barncancerfonden, Konung Gustaf V:s Jubileumsfond och Karolinska Institutet.

Publikation

“MYCN-amplified neuroblastoma maintains an aggressive and undifferentiated phenotype by deregulation of estrogen and NGF signaling”
Johanna Dzieran, Aida Rodriguez Garcia, Ulrica Kristina Westermark, Aine Brigette Henley, Elena Eyre Sánchez, Catarina Träger, Henrik Johan Johansson, Janne Lehtiö, Marie Arsenian-Henriksson
Proceedings of the National Academy of Sciences, online 26 januari 2018