Nytt sätt att hitta substanser mot åldrande

En ny metod för att identifiera substanser som förhindrar åldrande har utvecklats av forskare vid Karolinska Institutet. Den bygger på ett nytt sätt att bestämma åldrande i odlade mänskliga celler och beskrivs i en studie i tidskriften Cell Reports. Med metoden har forskarna hittat en grupp substanser som de förutsäger kan föryngra mänskliga celler, och som förlänger livet och förbättrar hälsan hos modellorganismen C. elegans.

Åldrande är en oundviklig process för alla levande organismer, kännetecknad av gradvis försämrade funktioner på molekylär, cellulär och organismnivå. Åldrande påverkar människans livslängd och är en riskfaktor för många så kallade åldersrelaterade sjukdomar, som Alzheimers sjukdom, diabetes, hjärt-kärlsjukdomar och cancer. Att hindra åldrandet med läkemedel är därför en lockande strategi för att hjälpa människor att leva ett friskare och längre liv.

Att hitta substanser som kan bromsa åldrande är en utmaning. Försök på däggdjur är kostsamma och tidsödande. Med odlade mänskliga celler går det att testa ett större antal substanser, men åldrande är en komplex process som är svår att avläsa på cellnivå. En lösning på detta problem presenteras nu av forskare vid Karolinska Institutet, i en studie i tidskriften Cell Reports.

Biologisk ålder hos celler

– Med vår metod går det att använda cellodlingssystem för att se hur olika substanser påverkar den biologiska åldern hos cellerna, säger Christian Riedel, forskare vid institutionen för biovetenskaper och näringslära och studiens huvudförfattare.

KI-forskarnas metod bygger på ett nytt sätt att tolka cellulär information, närmare bestämt det så kallade transkriptomet. Transkriptomet representerar informationen om allt RNA som finns i en viss cell eller vävnad vid en viss tidpunkt. Nyligen har det visats att transkriptomet hos en mänsklig cell kan användas för att förutsäga åldern på personen cellen kom från.

För att utveckla sin metod använde KI-forskarna en stor mängd transkriptomdata från publicerade källor. Med maskininlärningsmetoder skapades sedan så kallade klassificerare som kan skilja på transkriptom från ”unga” respektive ”gamla” personer.

Hittade flera substanser

Dessa användes för att analysera förändringar i transkriptomet hos mänskliga celler, orsakade av över 1 300 olika substanser (data finns öppet tillgängliga via Connectivity Map av Broad Institute i USA). På så sätt ville forskarna identifiera substanser som kunde förändra mänskliga transkriptom till en "yngre" ålder. Metoden identifierade flera kandidatsubstanser, både sådana som redan är kända för att förlänga livslängden i olika organismer och nya kandidatsubstanser.

De mest intressanta substanserna undersöktes vidare i masken C. elegans, som är en vanlig modellorganism för att studera åldrande. Två substanser som kunde förlänga livslängden hos maskarna tillhör en substansklass som inte tidigare har visat sådan effekt; nämligen hämmare som blockerar proteinet heat shock protein 90 (Hsp90). Substanserna heter monorden och tanespimycin. Monorden förbättrade även maskarnas hälsa.

Innovativ metod

– Vi har utvecklat en innovativ metod för att hitta substanser som kan hindra åldrande och identifierar Hsp90-hämmare som nya, lovande kandidatsubstanser. Hsp90-hämmare testas redan för andra behandlingsändamål och nu behövs ytterligare studier för att undersöka deras effekt på åldrande hos människor, säger Christian Riedel.

Forskarna visar att substanserna aktiverar proteinet heat shock transcription factor 1, Hsf-1, vilket man vet leder till uttryck av så kallade chaperonproteiner som förbättrar djurens förmåga att behålla en korrekt form (veckning) på proteinerna så att de fungerar under hela livstiden.

Forskningen har finansierats med stöd av Vetenskapsrådet, European Cooperation in Science and Technology och ett ICMC-anslag (ICMC är ett forskningscentrum för kardiometabol forskning som drivs av Karolinska Institutet och AstraZeneca).

Publikation

”Transcriptomics-based screening identifies pharmacological inhibition of Hsp90 as a means to defer aging”
Georges E. Janssens, Xin-Xuan Lin, Lluís Millan-Ariño, Alan Kavšek, Ilke Sen, Renée I. Seinstra, Nicholas Stroustrup, Ellen A. A. Nollen och Christian G. Riedel
Cell Reports, online 9 april 2019, doi: 10.1016/j.celrep.2019.03.044