Nya ledtrådar om biologin bakom schizofreni

Schizofreni är en sjukdom som ofta är förödande och vållar enormt mänskligt lidande. Genetikforskare har hittat hundratals gener som är kopplade till schizofreni, där var och en bidrar med en liten del till risken för att utveckla sjukdomen. Den stora mängden identifierade gener har gjort det svårt att utforma experiment. Och forskarna har haft svårt att förstå vilken den gemensamma nämnaren är för generna och om de påverkar hela hjärnan på ett diffust sätt, eller påverkar enskilda delar mera.

I den aktuella studien satte forskarna ihop en karta över samtliga gener som används av hjärnans olika celltyper tillsammans med listor på de gener som man vet modifierats hos patienter med schizofreni. Därigenom kunde forskarna identifiera de typer av celler som ligger till grund för sjukdomen och genetiken pekar på att vissa celltyper är mycket mer inblandade än andra. Ett fynd var att det tycks finnas ett fåtal viktiga celltyper som bidrar till sjukdomen, vilka var och en har sitt ursprung i separata delar av hjärnan.

– Detta markerar en övergång i hur vi kan använda oss av stora genetiska studier för att förstå sjukdomars biologi. Resultaten från vår studie ger forskarvärlden en möjlighet att fokusera sitt arbete där effekten blir som störst, säger Jens Hjerling-Leffler, forskargruppledare på institutionen för medicinsk biokemi och biofysik på Karolinska institutet och en av huvudförfattarna.

Betydelse för utveckling av ny behandling

Fynden anger även en färdriktning för utvecklingen av nya behandlingsmetoder.

– Frågan är om dessa celltyper hör samman med olika kliniska yttringar av sjukdomen. Till exempel skulle det kunna vara så att dysfunktion i en celltyp ligger bakom att patienter svarar dåligt på vissa behandlingar. Dysfunktion i en annan celltyp skulle kunna orsaka kognitiva effekter. Det här kan ha stor betydelse för utvecklingen av nya behandlingsmetoder, eftersom separata läkemedel kan komma att krävas för de olika inblandade celltyperna, säger Patrick Sullivan, professor vid institutionen för medicinsk epidemiologi och biostatistik, Karolinska Institutet och Yeargan Distinguished professor vid institutionen för genetik och psykiatri, University of North Carolina.

Det är först nyligen som det blivit möjligt att studera sjukdomar på det här sättet, som ett resultat av exponentiellt snabba framsteg på två separata forskningsfält; människans genetik och transkriptomik av enskilda celler. Forskarna spekulerar i att metoden under kommande år bör kunna leda till genombrott i den biologiska förståelsen av andra komplexa sjukdomstillstånd, till exempel autism och depression.

– Att förstå vilka celltyper som påverkas av en sjukdom är av kritisk betydelse för att kunna utveckla mediciner som verkligen hjälper. Om vi inte vet vad som orsakar sjukdomen går det inte att studera hur den ska behandlas, säger Nathan Skene, postdoc i Hjerling-Lefflers forskargrupp vid institutionen för medicinsk biokemi och biofysik, Karolinska Institutet och Institute of Neurology, UCL, UK och en av huvudförfattarna.

Studien finansierades av Vetenskapsrådet, StratNeuro, Wellcome Trust, Hjärnfonden, schweiziska National Science Foundation, amerikanska National Institute of Mental Health, och anslag från Psychiatric Genomics Consortium. Primär GWAS-data för schizofreni genererades med stöd av Medical Research Council Centre, Program Grant och Project Grant, samt finansiering från EU:s sjunde ramprogram för forskning, teknisk utveckling och demonstration (CRESTAR Consortium).

Författarna uppger följande potentiellt konkurrerande ekonomiska intressen. PF Sullivan: Lundbeck (rådgivande kommitté). J Hjerling-Leffler: Cartana (vetenskaplig rådgivare) och Roche (mottagare av anslag).

Publikation

”Genetic identification of brain cell types underlying schizophrenia”
Nathan G Skene, Julien Bryois, Trygve E Bakken, Gerome Breen, James J Crowley, Héléna A Gaspar, Paola Giusti-Rodriguez, Rebecca D Hodge, Jeremy A Miller, Ana B Muñoz-Manchado, Michael C O’Donovan, Michael J Owen, Antonio F Pardiñas, Jesper Ryge, James T R Walters, Sten Linnarsson, Ed S Lein, Major Depressive Disorder Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium, Patrick F Sullivan och Jens Hjerling-Leffler.
Nature Genetics, online 21 maj 2018, doi: 10.1038/s41588-018-0129-5