Nya insikter om mekanismerna för bakteriell hjärninvasion vid hjärnhinneinflammation
Bakteriell meningit är en förödande infektionssjukdom eftersom de flesta överlevande, även om de botas, lever med permanenta neurologiska funktionsnedsättningar såsom motorisk nedsättning, kognitiv försening, hörsel- och synnedsättning, kramper och psykiatriska störningar på grund av neuronal skada orsakad av infektionen. Forskare vid Karolinska Institutet kan nu avslöja nya insikter om mekanismerna för bakteriell hjärninvasion och neuronal skada vid bakteriell meningit.
Streptococcus pneumoniae (pneumokocker) är den främsta orsaken till hjärnhinneinflammation i världen. Pneumokocker producerar och frisätter pneumolysin (PLY), som är ett av det viktigaste vapen som bakterierna använder för att skada celler.
En enda aminosyrasubstitution i pneumolysin
– Vi upptäckte att Streptococcus pneumoniae, som isolerats från meningitpatienter, frisätter en variant av PLY som endast skiljer sig från en enda aminosyra jämfört med NCBI PLY-referensen Streptococcus pneumoniae laboratoriestam D39. Denna enda amoniosyrasubstitution ökar avsevärt PLY:s förmåga att skada nervceller, säger Simona Serra, doktorand i Federico Iovinos forskargrupp vid institutionen för neurovetenskap, och studiens försteförfattare.
– Vi belyser hur en enda aminosyrasubstitution dramatiskt kan påverka PLY:s toxiska effekt, säger Federico Iovino, docent och forskningsgruppsledare vid institutionen för neurovetenskap.
Studien är ett resultat av ett fantastiskt samarbete med Gilad Silberbergs forskargrupp vid samma institution, som utförde de elektrofysiologiska registreringsexperimenten, samt medarbetare från universitet i Greifswald (Tyskland) och Loyola Chicago University (USA), som hjälpte till med analysen av pneumolysin-gensekvensen, aminosyrasekvensen och proteinstrukturen.
Studien publicerades i iScience, en multidisciplinär open access-tidskrift som ges ut av Cell Press.
Streptococcus pneumoniaes invasionsmönster i hjärnan
I en separat studie utförde forskarna 3D-avbildning av hela hjärnan för att fastställa mönstret för hjärninvasion av blodburna Streptococcus pneumoniae.
– Vi har observerat att alla hjärnregioner påverkas lika mycket av pneumokockinfektion i en experimentell meningit in vivo-modell och dessutom att neurogenesen påverkas allvarligt under meningitens patogenes, berättar Kristine Farmen, doktorand i Federico Iovinos forskargrupp vid institutionen för neurovetenskap och försteförfattare till denna andra studie.
Studien utfördes i samarbete med Katrin Wellfelt och Lars Olson, vid institutionen för neurovetenskap. Artikeln publicerades i Neurobiology of Disease, topptidskrift i kategorin "neurovetenskaper".
– Resultaten stöder det verkliga scenariot för meningit i samhället. I själva verket kontrollerar de olika hjärnregionerna, som påverkas lika mycket av bakteriell invasion, olika kroppsfunktioner, och detta motsvarar den otroliga variationen av neurologiska följder som överlevande av hjärnhinneinflammation upplever, förklarar Federico Iovino, som ledde studien.
Betydelsen av forskningsresultatet
Varje år inträffar cirka 2,5 miljoner fall av bakteriell meningit runt om i världen, och de flesta av dessa orsakas av Streptococcus pneumoniae. Det är därför troligt att nya varianter av PLY med olika cytotoxisk förmåga mot nervceller fortfarande finns där ute, som inte upptäckts ännu.
Upptäckten att Streptococcus pneumoniae kan invadera alla hjärnregioner är en grundläggande kunskap som understryker behovet av att hitta nya terapeutiska metoder för att skydda nervceller i alla hjärnregioner från bakteriell interaktion och från PLY-exponering.
– PLY, med sin otroliga förmåga att skada neuroner och störa neuronal aktivitet, har en viktig roll i uppkomsten av neurologiska funktionsnedsättningar hos upp till 70 procent av dem som överlevt hjärnhinneinflammation. Vårt mål är att förstå bakterieinteraktioner med hjärnceller för att kunna utveckla nya metoder för att blockera sådana interaktioner och skydda hjärnan från bakterieinfektioner, säger Federico Iovino.
Finansiering
Båda studierna finansieras genom Federico Iovinos forskningsmedel från Karolinska Institutet, Vetenskapsrådet, Bjarne Ahlströms minnesfond, European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID), Wera Ekströms Fond För Pediatrikforskning, Åhlén-stiftelsen, Tore Nilsons stiftelse samt Gun & Bertil Stohnes stiftelse.
Publikationer
The single D380 amino acid substitution increases pneumolysin cytotoxicity toward neuronal cells
Serra S, Iannotti V, Ferrante M, Tofiño-Vian M, Baxendale J, Silberberg G, Kohler T.P, Hammerschmidt S, Ulijasz A.T , Iovino F
iScience,
Spatio-temporal brain invasion pattern of Streptococcus pneumoniae and dynamic changes in the cellular environment in bacteremia-derived meningitis.
Farmen K, Tofiño-Vian M, Wellfelt K, Olson L, Iovino F
Neurobiol Dis 2024 Apr;195():106484