Nytt mikroprotein kan hjälpa cancerceller att övervinna stress
I en ny studie publicerad i tidskriften Nucleic Acids Research har ett forskarteam vid Karolinska Institutet genomfört en storskalig genetisk screening för att avslöja de dolda rollerna hos små proteiner, så kallade mikroproteiner. Cellstress och felveckning av proteiner är inblandade i många sjukdomar, inklusive cancer och neurodegenerativa sjukdomar, och studien kan bidra till nya terapeutiska strategier i framtiden.
Mikroproteiner, som är mindre än välkända humana proteiner, erkänns i allt högre grad som viktiga aktörer i hur våra celler fungerar. Det är känt att eukaryota ribosomer ofta översätter alternativa, korta öppna läsramar (sORF) före eller efter huvudläsramen (ORF) i ett mRNA, men att systematiskt kartlägga den möjliga funktionen hos de resulterande mikroproteinerna är en stor utmaning.
Forskargruppen ledd av Simon Elsässer vid Institutionen för medicinsk biokemi och biofysik på Karolinska Institutet testade funktionen hos dessa translationsprodukter i stor skala genom att uttrycka mer än 11 000 potentiella mikroproteiner i en samlad screening. De valde ut celler som klarade cellulär stress bättre och analyserade vilka mikroproteiner som bidrog till ökad stressresistens.
Döpt till PIPPI
Ett av de upptäckta mikroproteinerna, som fick namnet PIPPI efter sitt genomiska ursprungsområde, NPIP-genklustret, visade sig skydda celler från stress i endoplasmatiska nätverket. Proteiner i denna del av cellen är vanligtvis avsedda för sekretion eller för att presenteras på cellens yta; chaperoner och kvalitetskontrollfaktorer i endoplasmatiska nätverket hjälper till att säkerställa att proteinerna bearbetas och veckas korrekt. När systemet överbelastas och ovikta proteiner ansamlas, initieras en cellulär stressrespons. Forskarna visade att PIPPI interagerar med nyckelproteiner i denna stressresponsväg och hjälper cellerna att upprätthålla balans vid utmaningar.
”Detta var en kraftinsats av två generationer av postdoktorer och studenter i mitt laboratorium, och vi fick avgörande hjälp från kollegor vid Karolinska Institutet och Science for Life Laboratory”, säger Simon Elsässer, docent vid Institutionen för medicinsk biokemi och biofysik vid Karolinska Institutet och studiens siste författare.
Publikation
Pooled overexpression screening identifies PIPPI as a novel microprotein involved in the ER stress response.
Lafranchi L, Raja GL, Arenas AM, Spinner A, Shrung KR, Hornisch M, Schlesinger D, Luzon CN, Brinkenstråhle L, Shao R, Piazza I, Lehtiö J, Branca RMM, Elsӓsser SJ
Nucleic Acids Res 2025 Oct;53(20):