Ny studie avslöjar hur kvaliteten på mitokondriellt DNA bevaras över generationer
Forskare vid Karolinska Institutet har upptäckt hur däggdjursceller förhindrar den gradvisa ansamlingen av skadliga mutationer i mitokondriellt DNA (mtDNA) – det lilla men livsviktiga arvsmaterial som driver varje cell. Studien, som publicerats i Science Advances, förklarar hur mtDNA behåller sin integritet trots att det ärvs endast från mamman och har en hög mutationshastighet.
Till skillnad från det nukleära DNA, som ärvs från båda föräldrar och genomgår rekombination som kan ta bort mutationer, överförs mtDNA enbart från mamman. Detta gör det sårbart för en irreversibel ansamling av mutationer, vilket över generationer skulle kunna leda till en ”mutationskollaps” och hota artens överlevnad. För att undvika detta har evolutionen utrustat celler med två skyddande mekanismer; en genetisk flaskhals – en slumpmässig process som gör att endast en del av alla mtDNA-kopior hos mamman förs vidare till barnen samt renande selektion – en aktiv process som rensar bort muterat mtDNA när äggcellen utvecklas.
Färre kopior av mitokondriellt DNA hos mamman – lägre mutationsbörda hos avkomman
Fram till nu har forskare inte vetat om och hur dessa två processer hänger ihop eller hur renande selektion fungerar på molekylär nivå.
Med hjälp av musmodeller upptäckte forskarna att när färre kopior av mitokondriellt DNA förs vidare från mamma till avkomma, uppstår större genetisk variation mellan individer och färre skadliga mutationer överförs. Med andra ord: en mindre genetisk flaskhals gör att renande selektion fungerar mer effektivt och tar bort defekt mtDNA. Omvänt, när forskarna störde cellens förmåga att återvinna skadade mitokondrier genom att försämra autofagi, försvagades denna skyddande filtrering: skadliga mutationer ansamlades och mtDNA:s kvalitet försämrades.
”Våra resultat visar att storleken på den mitokondriella flaskhalsen avgör hur effektivt muterat mitokondriellt DNA kan rensas bort vid maternell överföring. Detta ger en mekanistisk förklaring till hur mitokondriell nedärvning förblir stabil över evolutionär tid”, säger Nils-Göran Larsson, professor vid institutionen för medicinsk biokemi och biofysik vid Karolinska Institutet.
Att förstå hur celler bevarar mitokondriens arvsmassa är inte bara av evolutionärt intresse – det har också stor medicinsk betydelse. Mutationer i mtDNA är kopplade till många sjukdomar, inklusive mitokondriella sjukdomar, cancer, neurodegeneration, diabetes och åldrande.
”Genom att avslöja sambandet mellan mitokondriell omsättning, flaskhalsens storlek och selektion har vi nu en tydligare bild av hur celler kan behålla friska mitokondrier – och var denna process kan fallera vid sjukdom”, säger Laura Kremer, förstaförfattare och nu forskare vid universitetet i Göttingen (tidigare vid Karolinska Institutet).
Resultaten ger en grund för att studera hur kontrollen av mtDNA:s kvalitet kan förbättras terapeutiskt och öppnar nya perspektiv för sjukdomar som drivs av instabilitet i mitokondriens arvsmassa.
Publikation
The bottleneck for maternal transmission of mtDNA is linked to purifying selection by autophagy.
Kremer LS, Golder Z, Barton-Owen T, Papadea P, Koolmeister C, Chinnery PF, Larsson NG
Sci Adv 2025 Nov;11(46):eaea4660