Ny studie kopplar DEK-protein till Alzheimers neuronala sårbarhet
En ny studie från Karolinska Institutet, publicerad i Brain, avslöjar en koppling mellan proteinet DEK och tidiga neuronala förändringar vid Alzheimers sjukdom. Forskarna fann att lägre DEK-nivåer i sårbara neuroner leder till ändrad neuronal aktivitet och ackumulering av Tau-protein, vilket ger insikter i Alzheimers sjukdoms patologi i tidigt skede och potentiella terapeutiska mål.
Vad visar er publikation?
– Vi studerar neuroner som är särskilt sårbara för Alzheimers sjukdom, eftersom de degenererar mycket tidigt i sjukdomsförloppet. I dessa neuroner visar vi att lägre nivåer av proteinet DEK, med tidigare okänd funktion, leder till förändringar i neuronal aktivitet och till ackumulering av proteinet Tau, som är karakteristiskt för Alzheimers sjukdomspatologi. Denna effekt åtföljs av reaktivitet av immunceller i hjärnan och av förlust av dessa neuroner, säger korresponderande författare Patricia Rodriguez Rodriguez, senior forskningsspecialist vid avdelningen för neurogeriatrik, institutionen för neurobiologi, vårdvetenskap och samhälle.
Varför är resultaten viktiga?
– Vid Alzheimers sjukdom degenererar vissa grupper av neuroner inom specifika hjärnregioner år innan patienterna utvecklar symtom. Orsakerna till dessa neuroners sårbarhet är okända och kan vara nyckeln till utvecklingen av terapier som syftar till att behandla sjukdomen i dess tidigaste skeden, när de kan vara mer effektiva. Den aktuella studien identifierar en ny spelare som utlöser patologiska förändringar i dessa neuroner och kastar ljus över de vägar som bidrar till den tidiga neurodegenerationen vid Alzheimers sjukdom
Hur genomförde ni studien?
– I samarbete med ledande experter inom beräkningsgenomik från Rice University och med medförfattaren Dr. Jean Pierre Roussarie (Boston University) använde vi en ny, datorbaserad metod för att förutsäga drivande faktorer för Alzheimers sjukdom (Neuron, 2020). Denna metod hjälpte oss att identifiera, på ett helt datadrivet sätt, proteinet DEK som en potentiell drivande faktor av AD-patologi. Med tanke på att dess funktion i hjärnan var okänd, modulerade vi dess nivåer i Alzheimers sårbara neuroner både i musmodeller och celler i kultur. Detta hjälpte oss att studera hur dess vinst eller förlust av funktion påverkar biologin hos dessa neuroner och om det utlöste patologiska förändringar.
Vad är nästa steg i er forskning?
– Vi kommer att fokusera på att förstå hur DEK-funktionen påverkas av olika AD-drivande faktorer och riskfaktorer, och om modulationen av detta protein och/eller dess relaterade vägar kan förhindra sjukdomsprogression. Vi kommer också att undersöka hur en genetisk mutation i dess gen påverkar dess funktion och dess effekt på sjukdomens början och progression på befolkningen som bär den.
Publikation
A cell autonomous regulator of neuronal excitability modulates tau in Alzheimer's disease vulnerable neurons.
Rodriguez-Rodriguez P, Arroyo-Garcia LE, Tsagkogianni C, Li L, Wang W, Végvári Á, Salas-Allende I, Plautz Z, Cedazo-Minguez A, Sinha SC, Troyanskaya O, Flajolet M, Yao V, Roussarie JP, Brain, online 11 mars 2024.