Kartläggning av proteinhämmare underlättar utveckling av skräddarsydda cancerläkemedel
En forskargrupp vid Karolinska Institutet har tagit fram en karta över hur små läkemedelslika molekyler kan påverka PARP1 och andra liknande proteiner i kroppen. Detta kan förklara mekanismen bakom eventuella sidoeffekter av så kallade PARP1-hämmare och kan få stor betydelse för utveckling av en ny typ av skräddarsydda cancerläkemedel. Kartläggningen presenteras i vetenskapstidskriften Nature Biotechnolgy och förhoppningen är den ska bidra till nya cancerbehandlingar med färre biverkningar för patienterna.
PARP1 är ett protein med enzymaktivitet som bland annat styr reparation av DNA-skador i våra celler. Sedan drygt tio år har PARP1 varit i fokus för ett stort antal industriella läkemedelsutvecklingsprojekt för behandling av framförallt bröst- och äggstockscancer. Mer än 50 olika kliniska studier har påbörjats runt om i världen.
I den nu publicerade studien har forskarna vid Karolinska Institutet testat hur små läkemedelslika molekyler – inibitorer eller hämmare – kan påverka både PARP1 och andra proteiner inom samma proteinklass. Forskarna undersökte hur 13 olika PARP-proteiner från människa påverkades av 180 olika läkemedelssubstanser. I studien ingick många av de molekyler som använts i kliniska prövningar under senare år.
– Våra resultat ger en form av karta över effekterna av en rad kända såväl som mindre utforskade substanser på olika PARP-proteiner. Speciellt intressant är att studera korsreaktioner mellan PARP1-hämmare och mindre välkända PARP-proteiner, eftersom detta kan ge viktiga ledtrådar för att förklara eventuella oönskade biverkningar i klinisk användning, säger Herwig Schüler, som lett studien vid institutionen för medicinsk biokemi och biofysik.
Kartläggningen av de kemiska reaktionerna har forskarna sedan kompletterat med mycket detaljerade, tredimensionella modeller av respektive PARP-protein och hur de olika hämmarna binder vid dessa. Tillsammans ger resultaten unika insikter för att bättre förstå korsreaktioner och biverkningar för PARP-hämmare. Något som i sin tur och är ett viktigt steg mot utveckling av selektiva PARP-hämmare, alltså skräddarsydda läkemedel som slår ut endast ett enda PARP-protein och inte hela familjen.
Den presenterade forskningen bygger på ett industrisamarbete som Karolinska Institutet bedrivit inom ramen för Structural Genomics Consortium 2005-2010. Projektet är ett samarbete mellan forskargruppen vid Karolinska Institutet, universitetet i Perugia i Italien samt läkemedelsföretagen Actar AB och GE Healthcare.
Publikation
Family-wide chemical profiling and structural analysis of PARP and tankyrase inhibitors.
Nat. Biotechnol. 2012 Feb;30(3):283-8