Kartläggning av komplexiteten hos kronisk lymfatisk leukemi på encellsnivå

Vissa av dessa skillnader återspeglas i särskilda patientgrupper som definieras av att de uttrycker mycket likartade B-cellsreceptorer på sina tumörceller (stereotypa undergrupper). I studien använder forskarna encellssekvensering för att undersöka vad som skiljer dessa undergrupper åt på cellulär och molekylär nivå.

Kartläggning av leukemin, en cell i taget

Forskare från forskargruppen Klinisk genetik vid Institutionen för molekylär medicin och kirurgi, tillsammans med kollegor i USA, Grekland och Tjeckien, kartlade 48 557 individuella celler från 13 obehandlade patienter med KLL. Patienterna representerade de stereotypa undergrupperna #1 och #2, vilka generellt uppvisar en mer kliniskt aggressiv sjukdom samt subgrupp #4 som är mer godartad.

Varje undergrupp uppvisade en distinkt molekylär profil. Undergrupp #1 kännetecknades av cellulära program kopplade till stress och överlevnad, Undergrupp #2 av ökad metabol och tillväxtrelaterad aktivitet, medan undergrupp #4 präglades av en mer vilande profil, i linje med dess generellt godartade sjukdomsförlopp.

Aktiva leukemiceller i blodet

En särskilt tydlig skillnad framträdde i små populationer av celler som bar molekylära tecken på nylig aktivering och proliferation.

KLL-celler får huvudsakligen aktiverande signaler när de passerar lymfkörtlar och andra vävnadsmiljöer som stimulerar tillväxt och celldelning, medan de flesta tumörcellerna ute i blodcirkulationen är i ett jämförelsevis vilande stadium. Forskarna kunde dock identifiera celler i perifert blod som fortfarande bar den molekylära signaturen av det aktiverade tillståndet.

Dessa ”celler i aktivt tillstånd” förekom hos samtliga patienter, men var betydligt vanligare i de aggressiva undergrupperna, vilket speglar den högre cellulära omsättning som är förknippad med ett mer progressivt sjukdomsförlopp.

– Vi fångar i princip en litet antal celler i blodet som fortfarande bär det molekylära avtrycket av ett mer aktivt tillstånd, säger Blaž Oder, studiens förstaförfattare. – Vid så kallad bulksekvensering kan deras särskilda molekylära profil lätt försvinna i bruset, medan encellssekvensering gör det möjligt för oss att identifiera dessa celler individuellt, fortsätter han.

Mångfald hos varje enskild tumör

Studien påvisade också mångfald inom enskilda leukemiska kloner. Hos 11 av de 13 patienterna hade en del av cellerna förvärvat ytterligare mutationer i gener som kodar för B-cellsreceptorerna, vilket ger belägg för en pågående diversifiering.

–En KLL-tumör är inte en enhetlig population av identiska celler, säger Cecilia Österholm Corbascio, gemensam seniorförfattare till studien. – Genom att kombinera genuttryck med information om B-cellsreceptorer på encellsnivå kan vi se både de olika cellulära egenskaperna hos de leukemiska cellerna och hur klonen fortsätter att diversifieras, fortsätter hon.

Sammantaget visar resultaten att KLL uppvisar flera lager av mångfald: inte bara mellan olika stereotypa underbgrupper, utan även mellan celler som tillhör samma leukemiska klon.

– Vi har i många år vetat att patienter som tillhör olika stereotypa undergrupper kan ha anmärkningsvärt olika kliniska utfall, säger Richard Rosenquist Brandell, professor i klinisk genetik och gemensam seniorförfattare. – Den här studien för oss närmare en förståelse av de cellulära och molekylära processer som ligger bakom dessa skillnader.

Publikation

Single-cell sequencing reveals transcriptional and immunogenetic diversity in stereotyped chronic lymphocytic leukemia Blaž Oder, Leily Rabbani, Teresa del Peso Santos, Sameer A. Parikh, Karla Plevova, Larry Mansouri, Anastasia Chatzidimitriou, Sarka Pospisilova, Neil E. Kay, Kostas Stamatopoulos, Cecilia Österholm and Richard Rosenquist. Blood Neoplasia (2026). doi.org/10.1016/j.bneo.2026.100282