Karta över hjärnans blodkärl ger nya ledtrådar om hjärnsjukdomar
Trots att sjukdomar i hjärnans blodkärl hör till de vanligaste dödsorsakerna i västvärlden är kunskapen om dessa blodkärl begränsad. Nu presenterar forskare från Uppsala universitet och Karolinska Institutet i tidskriften Nature en detaljerad molekylär kartläggning av cellerna som bygger upp hjärnans blodkärl och den livsviktiga blod-hjärnbarriären. Kartan ger ny kunskap om cellernas och barriärens funktioner och ledtrådar till vilka celltyper som är inblandade vid olika sjukdomstillstånd.
Blodkärlssystemet i hjärnan är precis som på andra ställen i kroppen uppbyggt av artärer, vener och tunna mellanliggande kärl, kapillärer, genom vilka det huvudsakliga utbytet av syre, näring och avfallsprodukter sker. Men hjärnans blodkärl skiljer sig från alla andra i ett viktigt avseende – den så kallade blod-hjärnbarriären – som strikt begränsar vilka substanser som kan passera blodkärlsväggen. Denna barriär skyddar hjärnan från potentiellt giftiga produkter och möjliggör selektiv passage av det som hjärnan behöver för sin uppbyggnad och funktion.
– Det framstår allt tydligare att en frisk blod-hjärnbarriär är en förutsättning för en fungerande hjärna och att dysfunktion i denna barriär är en del av många sjukdomar i hjärnan. Uppbyggnaden av blod-hjärnbarriären har varit ofullständigt känd, därför behövs en detaljerad kartläggning av hjärnans blodkärl och deras barriärfunktioner, säger Christer Betsholtz, professor vid Uppsala universitet och vid institutionen för medicin, Huddinge, Karolinska Institutet, som lett studien.
Cellulär och molekylär karta
Med en relativt ny teknik kallad encells-RNA-sekvensering har forskarna tagit fram en cellulär och molekylär karta av hjärnans blodkärl hos möss. Blodkärlen bröts isär i enstaka celler som sedan, en och en, kartlades avseende sitt genuttrycksmönster och jämfördes med varandra. Den grundläggande celltypen liksom eventuella gradvisa specialiseringar kunde sedan fastställas för varje cell. Slutligen matchades den molekylära kartan mot den anatomiska verkligheten i vävnadsanalyser med hjälp av specifika markörer.
– För första gången har vi nu i detalj kunnat visa hur blod-hjärnbarriären skiljer sig åt mellan de olika typerna av blodkärl i hjärnan, säger studiens försteförfattare Michael Vanlandewijck, forskarassistent vid Uppsala universitet och Karolinska Institutet samt föreståndare för enheten för encellsanalys på Karolinska Institutets och AstraZenecas gemensamma centrum för kardiometabol forskning (ICMC).
Blod-hjärnbarriären har hittills ansetts vara uppbyggd av specialiserade endotelceller i blodkärlen. Den nya studien visar emellertid att flera andra celltyper sannolikt är inblandade i upprätthållandet av blod-hjärnbarriären, bland annat pericyter i kapillärväggen. Dessutom kunde forskarna slå fast den molekylära identiteten hos ytterligare en celltyp i blodkärlsväggen, en slags bindvävscell som ligger i ett smalt utrymme strax utanför blodkärlen i hjärnan.
– Detta utrymme har föreslagits fungera som hjärnans lymfsystem så det blir nu oerhört intressant att studera dessa celler vidare med hjälp av de markörer som vi har hittat, säger Michael Vanlandewijck.
Kan börja studera sjukdomstillstånd
Genom kartläggningen kan en rad olika gener med känd eller förmodad funktion vid olika hjärnsjukdomar nu knytas till specifika celltyper i hjärnans blodkärl.
– Redan nu har vi resultat som pekar på att betydligt fler celltyper än vi tidigare anat är inblandade i neurovaskulära sjukdomar såsom alzheimer och hjärntumörer. Vi har nu möjlighet att gå vidare och studera detta systematiskt vid olika sjukdomstillstånd med samma typ av analyser som vi har använt här, säger Christer Betsholtz.
Studien har gjorts i samarbete mellan forskare vid Uppsala universitet, Karolinska Institutet samt i Frankrike, Finland, Schweiz, Japan och Kina. Forskningen finansierades av AstraZeneca, Vetenskapsrådet, Europeiska forskningsrådet (ERC), Leducq Foundation, Cancerfonden, Knut och
Alice Wallenbergs stiftelse, Hjärnfonden, Swiss National Science Foundation och Synapsis Foundation.
Publikation
A molecular atlas of cell types and zonation in the brain vasculature
Michael Vanlandewijck, Liqun He, Maarja Andaloussi Mäe, Johanna Andrae, Koji Ando, Francesca Del Gaudio, Khayrun Nahar, Thibaud Lebouvier, Bàrbara Laviña, Leonor Gouveia, Ying Sun, Elisabeth Raschperger, Markus Räsänen, Yvette Zarb, Naoki Mochizuki, Annika Keller, Urban Lendahl, Christer Betsholtz
Nature, online 14 februari 2018. DOI: 10.1038/nature25739