Kan förklara hur kända genvarianter påverkar risk för prostatacancer
Forskare vid Karolinska Institutet och Oulu universitet i Finland har klarlagt genregulatoriska mekanismer som kan förklara hur kända genetiska varianter påverkar risken för prostatacancer. Fynden, som publiceras i tidskriften Nature Genetics, avslöjar utbredda förändringar i regleringen av androgenreceptorn, en nyckelfaktor i prostatacancer.
De allra, allra flesta av de tre miljarder basparen i människans arvsmassa, även kallat genom, är identiska mellan olika individer. Trots det har genetiska sekvensvariationer som förekommer i befolkningen en betydande effekt på en individs anlag för att utveckla olika sjukdomar. I fallet med prostatacancer har 100 områden med genetisk variation identifierats genom jämförande genetiska studier. Var och en har en liten men signifikant påverkan på risken för prostatacancer. Tidigare studier har demonstrerat en association mellan dessa områden och sjukdom, men de molekylära processerna som ligger bakom kopplingen till sjukdomsutveckling har hittills inte blivit avslöjade för de flesta av dessa 100 genetiska regioner.
Med hjälp av datorberäkningar och statistiska analyser har Thomas Whitington och kollegor på Karolinska Institutet utvecklat en metod för att analysera de molekylära processerna vid dessa genomiska områden. Forskarna identifierade mekanismer som kan förklara många av de kända associationerna mellan genetisk variation och prostatacancerrisk. Dessa upptäckter bekräftades med olika molekylära tekniker av en forskargrupp ledd av Gong-Hong Wei vid Oulu universitet.
– Framför allt upptäckte vi att bindningar i fysiska komplex som har att göra med androgenreceptorn, en transkriptionsfaktor med en nyckelroll i prostatacancer, ofta bryts av DNA-sekvensvariation som är associerad med sjukdomen, säger Thomas Whitington vid institutionen för medicinsk epidemiologi och biostatistik vid Karolinska Institutet, en av forskarna bakom studien.
Binder till DNA
Transkriptionsfaktorer är viktiga molekylära komponenter i cellen som binder till DNA och påverkar närliggande geners aktivitet. Androgenreceptorn är en transkriptionsfaktor som gynnar prostatacancercellers förökning och överlevnad. I den aktuella studien fann forskarna att inbindning av androgenreceptorn till dessa områden med genetisk variation ofta var tumörspecifik och inte förekom i normal prostatavävnad.
– Det här arbetet förfinar vår förståelse av hur det här molekylära maskineriet är inblandat i sjukdomsprocesser. En förbättrad förståelse för androgenreceptobindning kan visa sig särskilt användbar eftersom receptorns aktivitet blir avgörande under behandling av sena stadier av aggressiv prostatacancer, säger Thomas Whitington.
Forskningen utfördes av forskare vid Karolinska Institutet, Oulu universitet i Finland och Cambridge universitet i Storbritannien. Arbetet leddes av Fredrik Wiklund, Johan Lindberg och Gong-Hong Wei tillsammans. Thomas Whitington och Ping Gao är försteförfattare till artikeln. Forskningen har fått finansiellt stöd från bland annat Cancer Research UK, Cancerfonden, Linnéstöd från Vetenskapsrådet och Academy of Finland.
Text: Karin Söderlund Leifler
Publikation
Gene regulatory mechanisms underpinning prostate cancer susceptibility
Thomas Whitington, Ping Gao, Wei Song, Helen Ross-Adams, Alastair Lamb, Yuehong Yang, Ilaria Svezia, Daniel Klevebring, Ian Mills, Robert Karlsson, Silvia Halim, Mark Dunning, Lars Egevad, Anne Warren, David Neal, Henrik Grönberg, Johan Lindberg, Gong-Hong Wei, Fredrik Wiklund
Nature Genetics, online 7 March 2016, doi: 10.1038/ng.3523