Inflammatoriska förändringar i hjärnan tjugo år före alzheimerdebut
Ungefär tjugo år innan de första symtomen på alzheimersjukdom uppträder syns inflammatoriska förändringar i hjärnan, enligt en studie från Karolinska Institutet som publiceras i tidskriften Brain. I studien har forskarna följt flera sjukliga förändringar i hjärnan och fynden pekar på att aktivering av så kallade astrocyter på ett tidigt stadium kan spela en viktig roll för utvecklingen av sjukdomen.
Alzheimers sjukdom kännetecknas av att nervceller i hjärnan förtvinar, särskilt i områden som är viktiga för minnet. Det är vår vanligaste demenssjukdom. Exakt vad som orsakar celldöden är inte klarlagt, men många år innan de första symtomen uppträder sker tidiga, sjukliga förändringar, så som inlagring av proteinet amyloid i form av amyloidplack, ansamling av tauprotein och inflammatoriska förändringar som slutligen leder till en försämrad koppling mellan nervceller. Exakt hur tidsförloppen ser ut i denna händelsekedja är fortfarande en obesvarad fråga.
Genom att studera personer i familjer med kända alzheimermutationer som därmed har en kraftigt ökad risk att insjukna i sjukdomen kunde forskarna undersöka förändringar som uppkommer mycket tidigt under sjukdomsutvecklingen. I studien deltog medlemmar från familjer med fyra olika kända alzheimermutationer och en grupp patienter med icke ärftlig, så kallad sporadisk Alzheimers sjukdom. Alla deltagare genomgick minnestester och undersökning med positronemissiontomografi (PET-kamera), vilket innebär att radioaktiva spårmolekyler med kort halveringstid injiceras i blodbanan för att nå hjärnan.
I studien användes spårmolekylerna PIB, Deprenyl och FDG för att studera mängden amyloida plack och inflammatoriska förändringar i form av aktivering av astrocyter, den vanligaste stödjecellstypen i hjärnan. Forskarna undersökte också hjärnans nervcellsfunktion genom att mäta glukosmetabolismen. För att kunna följa förändringar över tid upprepades PET-undersökningarna efter tre år i hälften av de drygt femtio studiedeltagarna.
Amyloidplack och inflammatoriska förändringar
Hos mutationsbärarna fanns amyloidplack och inflammatoriska förändringar nästan tjugo år innan beräknad debut av minnesproblem. Den ökade mängden astrocyter var högst vid tidpunkten när amyloida plack började ansamlas i hjärnan. Nervcellsfunktionen, i form av glukosmetabolism, började minska ungefär sju år före förväntade minnesbesvär. De individer i familjer med ärftlig Alzheimers sjukdom som inte bar på någon mutation hade inga onormala förändringar i hjärnan.
– Inflammatoriska förändringar i form av ökad mängd astrocyter tycks vara ett mycket tidigt tecken som kan indikera start av sjukdomen. Astrocytaktiveringen är som högst ungefär tjugo år före förväntade symtom och därefter minskar den, till skillnad från ansamlingen av amyloidplack som ökar konstant med tiden till symptom. Ansamlingen av amyloidplack och ökad mängd astrocyter uppvisar således motsatta tidsförlopp säger forskningsledare Agneta Nordberg, professor vid institutionen för neurobiologi, vårdvetenskap och samhälle, Karolinska Institutet och överläkare vid Geriatriska kliniken, Karolinska Universitetssjukhuset.
Dessa studier visar att sjukdomsprocesser bakom Alzheimers sjukdom startar många år innan sjukdomssymptomen märks och att det bör vara möjligt att sätta in skyddande behandling tidigt. Forskarna bakom studien menar att fynden indikerar att astrocyter kan vara ett möjligt mål för utveckling av nya läkemedel.
Studiens förstaförfattare är Elena Rodriguez-Vieitez, senior forskare vid samma institution som Agneta Nordberg. Forskningen har finansierats med stöd av bland annat Vetenskapsrådet, Stiftelsen för strategisk forskning (SSF), Knut och Alice Wallenbergs stiftelse, SLL KI ALF-medel, Swedish Brain Power, Hjärnfonden, Alzheimerfonden och GE Healthcare.
Publikation
Diverging longitudinal changes in astrocytosis and amyloid PET in autosomal-dominant Alzheimer’s disease
Elena Rodriguez-Vieitez, Laure Saint-Aubert, Stephen F. Carter, Ove Almkvist, Karim Farid, Michael Schöll, Konstantinos Chiotis, Steinunn Thordardottir, Caroline Graff, Anders Wall, Bengt Långström and Agneta Nordberg
Brain, first published online 26 January 2016.