Högre nivåer av HIF2α bromsar aggressiv barncancer
Forskare vid Karolinska Institutet och Umeå universitet har undersökt hur proteinet HIF2α påverkar neuroblastom, en allvarlig form av barncancer. Resultaten visar att höga nivåer av HIF2α kan minska tumörcellernas tillväxt och främja deras mognad mot en mindre aggressiv celltyp.
Neuroblastom är en cancerform som drabbar det sympatiska nervsystemet hos små barn och är ofta svårbehandlad, särskilt när tumörcellerna har många kopior av MYCN-genen. I den nya studien har forskarna fokuserat på HIF2α, ett protein som tidigare har ansetts kunna driva på cancerutvecklingen.
När forskarna ökade mängden HIF2α i neuroblastomceller med många kopior av MYCN-genen, såsåg de en kraftig minskning av MYCN-proteinet. Samtidigt ökade uttrycket av gener som är typiska för noradrenerga celler i binjuremärgen, vilket tyder på att tumörcellerna började likna mer mogna nervceller. Cellerna slutade också dela sig lika snabbt och utvecklade långa utskott, ett tecken på att de håller på att mogna.
I försök på möss med neuroblastom minskade tumörernas tillväxt tydligt när HIF2α aktiverades. Vid analys av patientprover från barn med neuroblastom såg forskarna att höga nivåer av EPAS1 (genen som kodar för HIF2α) hängde ihop med låga nivåer av MYCN och med gener som är typiska för noradrenerga celler. Dessutom hade patienter med höga nivåer av EPAS1 generellt en bättre prognos.
– Våra resultat visar att höga nivåer av HIF2α leder till att MYCN-nivåerna sjunker, cellerna slutar dela sig och utvecklas mot en mer mogen celltyp, säger Juan Yuan en av forskarna bakom studien vid institutionen för cell och molekylärbiologi (CMB).
Studien utmanar därmed den tidigare uppfattningen att HIF2α alltid fungerar som en pådrivare av cancer i neuroblastom. I stället tyder resultaten på att proteinet I vissa fall kan ha en bromsande och mognadsfrämjande roll.
– Det här ger oss nya insikter om hur neuroblastom utvecklas och kan på sikt bidra till nya behandlingsstrategier, säger Johan Holmberg professor vid Institutionen för molekylärbiologi på Umeå universitet och anknuten forskare på CMB vid KI.
Publikation
Studien som stöds av Barncancerfonden, Cancerfonden, Kempefonden och den medicinska fakultetens Strategiska Forskningsresurs vid Umeå universitet, publiceras i den vetenskapliga tidskriften PNAS.
HIF2α negatively regulates MYCN protein levels and promotes a low-risk noradrenergic phenotype in neuroblastoma.
Yuan J, Maitra S, Antoniou E, Zhu J, Li W, Demirel IS, Toskas K, Martinez IL, Ozcimen L, Lindehell H, Muhr J, Stenman J, Kogner P, Bedoya-Reina OC, Schlisio S, Holmberg J
Proc Natl Acad Sci U S A 2025 Oct;122(43):e2516922122