Höga halter manligt könshormon under graviditeten ökar risken för PCOS i flera generationer
Döttrar till kvinnor med polycystiskt ovariesyndrom (PCOS) har femfaldigt ökad risk att diagnostiseras med PCOS i vuxen ålder; höga nivåer av manligt könshormon under graviditeten bidrar till att syndromet förs vidare till nästkommande generationer. Det rapporterar forskare vid Karolinska Institutet. Resultaten som bygger på registerbaserade och kliniska studier samt djurstudier i tre generationer publiceras nu i Nature Medicine.
PCOS drabbar mer än var tionde kvinna i fertil ålder och karakteriseras av höga nivåer manligt könshormon, ägglossningsrubbningar och svårigheter att bli gravid. Syndromet är även förknippat med psykisk ohälsa och en kraftigt ökad risk att utveckla typ 2-diabetes och fetma som förvärrar symtomen ytterligare. Orsakerna bakom PCOS är inte klarlagda men miljön under fosterlivet är en viktig faktor.
I den nu publicerade studien har forskare vid Karolinska Institutet kombinerat studier på människor och möss för att ta reda på hur och i hur stor utsträckning syndromet förs vidare till nästkommande generationer. En registerbaserad studie och en så kallad fall-kontrollstudie visar att döttrar till kvinnor med PCOS har en femfaldigt ökad risk att utveckla syndromet i vuxen ålder; de har högre nivåer av manligt könshormon och oregelbundna menstruationer samt bukfetma, högre BMI och högre blodtryck.
Påverkar fosterutvecklingen
I djurstudierna matades dräktiga möss med en högfettkost och exponerades för höga nivåer av manligt könshormon, för att efterlikna graviditeten hos kvinnor med PCOS. Avkommorna matades sedan med vanlig kost och följdes till vuxen ålder då honornas reproduktiva och metabola funktion testades. För att studera om PCOS-liknande symtom förs vidare till nästkommande generationer så parades några grupper av dessa möss för att studera reproduktiv och metabol funktion i andra generationens avkomma. Samma procedur upprepades sedan för en tredje generation för att ta reda på om PCOS kan överföras över flera generationer.
– På detta sätt har vi kunnat visa att kombinationen av höga nivåer av manligt könshormon under graviditeten och högfettkost hos ”mormor” påverkar andra generationens fosterutveckling negativt och leder till tillväxthämning och missfall, vilket är i linje med tidigare observationer hos kvinnor med PCOS, säger Elisabet Stener-Victorin, professor vid institutionen för fysiologi och farmakologi vid Karolinska Institutet, som lett studien tillsammans med Qiaolin Deng, docent vid samma institution.
Resultaten visar att det framför allt är höga halter av manligt könshormon som bidrar till att PCOS-symtom förs vidare i flera generationer.
Tidigare okänd mekanism
– Detta är en tidigare okänd biologisk mekanism som får oss att vilja undersöka mer i detalj hur manliga könshormoner påverkar könscellerna och gör så att döttrar till kvinnor med PCOS utvecklar reproduktiva och metabola störningar i vuxen ålder, säger Qiaolin Deng.
Genanalyser av mössens könsceller visade att de bar på förändringar i gener som bland annat är involverade i cellers stressrespons, typ 2-diabetes och DNA-stabilitet och som fördes vidare till nästkommande generationer. Några av dessa gener kunde också identifieras i serum från döttrar till kvinnor med PCOS och skulle därför kunna fungera som biomarkörer för att förutse om det finns en ökad risk att föra syndromet vidare, menar forskarna.
Forskningen har finansierats av Vetenskapsrådet, Strategiska forskningsprogrammet i diabetes vid Karolinska Institutet, Novo Nordisk Fonden, Adlerbertska Forskningsstiftelsen, Svenska Sällskapet för Medicinsk Forskning (SSMF), Åke Wibergs Stiftelse, Region Stockholm (ALF-medel), Kungl. Vetenskapsakademien och FONDECYT. Medförfattaren Henrik Larsson har mottagit talararvoden från Evolan Pharma och Shire och forskningsanslag från Shire, dock utan koppling till den aktuella studien. Inga andra författare har rapporterat några potentiella intressekonflikter.
Publikation
”Prenatal androgen exposure and transgenerational susceptibility to polycystic ovary syndrome”. Sanjiv Risal, Yu Pei, Haojiang Lu, Maria Manti, Romina Fornes, Han-Pin Pui, Zhiyi Zhao, Julie Massart, Claes Ohlsson, Eva Lindgren, Nicolas Crisosto, Manuel Maliqueo, Barbara Echiburú, Amanda Ladrón de Guevara, Teresa Sir-Petermann, Henrik Larsson, Mina A. Rosenqvist, Carolyn E. Cesta, Anna Benrick, Qiaolin Deng, Elisabet Stener-Victorin. Nature Medicine, online 2 december 2019, doi: 10.1038/s41591-019-0666-1.