Genetisk orsak till svår leversjukdom upptäckt
Idag är levertransplantation den enda tillgängliga behandlingen vid den svåra leversjukdomen PSC. Nu har forskare vid Karolinska Institutet och Oslo universitet upptäckt vad som verkar vara den första rapporterade genetiska mutationen som orsakar PSC. Studien som publiceras i Science Translational Medicine ger nya förutsättningar för framtidens behandling.
PSC, primär skleroserande kolangit, är en kronisk inflammationssjukdom som drabbar gallvägarna. Den ovanliga sjukdomen debuterar hos unga vuxna och två tredjedelar av patienterna är män. I de allra flesta fall har patienten också inflammatorisk tarmsjukdom, som ulcerös kolit eller Crohns sjukdom.
Patienterna löper en hög risk för att utveckla gallvägscancer och/eller levercirros, och idag är levertransplantation den enda tillgängliga behandlingen. Den bakomliggande orsaken till sjukdomen är fortfarande okänd.
Familj med PSC
I en studie av forskare vid Karolinska Institutet och Oslo universitet beskrivs nu för vad som verkar vara första gången en familj med en autosomalt dominant form av PSC, med fem sjuka och 13 friska familjemedlemmar. Autosomalt dominant innebär att en ärftlig sjukdom kan drabba en individ, även om bara en av föräldrarna har anlag för den.
Genom att analysera familjemedlemmarnas DNA hittade forskarna en genetisk avvikelse, eller mutation, i de fem sjuka patienterna, som inte fanns hos de friska familjemedlemmarna.
– Mutationen lokaliserar till en molekyl som finns på ytan av många vita blodkroppar, inklusive T-celler som utgör en del av kroppens immunförsvar, säger Niklas Björkström, läkare och forskare vid centrum för infektionsmedicin, institutionen för medicin i Huddinge, Karolinska Institutet, och en av de ansvariga forskarna bakom studien.
Störd T-cellsfunktion
Forskarna återskapade en genetisk mutation hos möss som var identisk med den hos familjemedlemmarna med PSC. Mössen utvecklade PSC-liknande sjukdom och det antyder att den identifierade mutationen verkligen orsakat sjukdomen hos människorna i studien.
Slutligen lyckades forskarna visa att mutationen också störde T-cellernas funktion. När dessa ersattes med normala T-celler kunde mössen som bar på mutationen bli friska.
– Detta är ett stort steg framåt som hjälper oss att förstå PSC. Behandling som stoppar sjukdomsförloppet är angeläget, och ökad kunskap om mekanismerna bakom denna sjukdom har en avgörande betydelse, säger Annika Bergquist, adjungerad professor vid institutionen för medicin, Huddinge, Karolinska Institutet, och överläkare vid enheten för gastroenterologi vid Karolinska Universitetssjukhuset samt ansvarig klinisk forskare för studien i Stockholm.
Första genetiska förklaringen
Forskarnas fynd bidrar till en genetisk förklaring till PSC. Nu är deras fokus att ta reda på hur resultaten kan användas för att utveckla nya framtida behandlingsmetoder.
Studien finansieras av Helse Sør-Øst, Stiftelsen Kristian Gerhard Jebsen (Jebsen Inflammation Research Centre (JIRC)), the Norwegian PSC Centre, Vetenskapsrådet, Cancerfonden, Stiftelsen för Strategisk Forskning, Svenska Sällskapet för Medicinsk Forskning, Radiumhemmets Forskningsfonder, Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse, Novo Nordisk Fonden, Centrum för innovativ medicin, Region Stockholm, och Karolinska Institutet. Det finns inga rapporterade intressekonflikter.
Publikation
“A heterozygous germline CD100 mutation in a family with primary sclerosing cholangitis”. Xiaojun Jiang, Annika Bergquist, Britt-Sabina Löscher, Geetha Venkatesh, Jeff E. Mold, Kristian Holm, Jon K. Laerdahl, Sigrid S. Skånland, Kimia T. Maleki, Martin Cornillet, Kjetil Taskén, Andre Franke, Tom Hemming Karlsen, Niklas K. Björkström*, Espen Melum*. Science Translational Medicine, online 24 februari 2021, doi:10.1126/scitranslmed.abb0036. *Shared senior authors