Forskning kring galanin kan ge nya mediciner mot depression
Depression drabbar ett stort antal människor under deras livstid. Förutom lidande och avsevärd risk för självmord är sjukdomen förenad med stora kostnader för samhället.
Olika typer av behandling av depression föreligger. Denna är ofta farmakologisk, till exempel med SSRIs, typ Prozac. Även om denna behandling är framgångsrik hos cirka 60 procent av patienterna, så finns problem med resistens, biverkningar och sent insättande av den terapeutiska effekten.
Därför söker forskare på universitet och i läkemedelsindustrin efter nya måltavlor för utveckling av förbättrade antidepressiva. Här ingår receptorer för neuropeptider, som omfattar en stor grupp av transmittorsubstanser. Galanin är en 29/30 aminosyror lång neuropeptid som verkar via tre receptorer, GalR1-R3.
Studier tyder på en antidepressiv effekt
Galanin, renat från svintarm, upptäcktes för drygt 30 år sedan av Viktor Mutt och hans doktorand Kazuhiko Tatemoto på KI, och har sedan dess studerats med inriktning mot depression av flera grupper på KI och Stockholms Universitet. Omfattande djurförsök visar att en GalR1 antagonist skulle kunna ha antidepressiv effekt.
Swapnali Barde och medarbetare har nu undersökt i vilken utsträckning dessa resultat från djurförsök är relevanta för människor. Fem områden undersöktes i postmortala hjärnor från deprimerade kvinnor och män som begått självmord, och från kontroller.
– Vi använde tre metoder för analys av galanin och de tre receptorerna: qPCR för att mäta nivåer av transkript (mRNA), pyrosekvenering för att undersöka DNA metylering (epigenetiska förändringar) samt RIA, dock enbart för att bestämma koncentrationer av galanin, säger en av artikelförfattarna Tomas Hökfelt.
Resultaten visar att skillnader mellan mellan sjuka och friska hjärnor framförallt föreligger i pannloben och två kärnor i nedre hjärnstammen, medan främre cingulum är helt opåverkad. Vidare att det framför allt är transmittorn själv, dvs. galanin, samt GalR3 som förändras. Båda dessa är uppreglerade i hjärnstamskärnorna och nedreglerade i pannloben.
– Samtidigt går metyleringen i motsatt riktning, vilket överensstämmer med teorin att metylering undertrycker syntes. Förändringarna sågs både hos kvinnor och män, fortsätter Tomas Hökfelt.
Förhoppningar om färre biverkningar
GalR3 ko-existerar dels med noradrenalin (NA) och dels sannolikt med 5-hydroxytryptamin (5-HT; serotonin) i olika grupper av nervceller i de nämnda kärnorna i nedre hjärnstammen. GalR3 är en hämmande receptor som bromsar aktiviteten i dessa nervceller, och därmed minskar frisättningen NA och 5-HT i framhjärnan. Eftersom transkripten för både galanin och GalR3 är uppreglerade, leder aktivering av denna receptor sannolikt till en reducering av aktiviteten av dessa två monoaminer i framhjärnan vid depression. En GalR3 antagonist skulle alltså kunna bli en medicin som har en antidepressiv effekt genom att hämma ‘bromsen’.
– Slutresultatet liknar vad SSRIs och liknande mediciner åstadkommer, nämligen att öka hjärnans halter av 5-HT och NA - men via en helt annan mekanism. Förhoppningen är också att en GalR3 antagonist skulle verka snabbare, dvs utan fördröjning, och ha färre biverkningar, avslutar Tomas Hökfelt.
Publikation
Swapnali Bardea, Joelle Rüegg, Josée Prud’homme, Tomas J. Ekström, Miklos Palkovits, Gustavo Turecki, Gyorgy Bagdy, Robert Ihnatko, Elvar Theodorsson, Gabriella Juhasz, Rochellys Diaz-Heijtz, Naguib Mechawar, Tomas G. M. Hökfelt
PNAS. Publicerad online 9 december 2016.doi: 10.1073/pnas.1617824113