Forskare hoppas kunna ersätta dysfunktionella celler i hjärnan

En ny studie från Karolinska Institutet stöder teorin att ersättning av dysfunktionella immunceller i hjärnan kan bli ett behandlingsalternativ vid neurodegenerativa sjukdomar som ALS och alzheimer. I studien, som publiceras i Nature Communications, bytte forskarna ut immuncellerna i hjärnan i en experimentell sjukdomsmodell.

Makrofager är en typ av immunceller som finns i hela kroppen och som är specialiserade efter det organ där de verkar; i hjärnan är de kända som mikroglia. I en frisk hjärna är mikroglia involverade i många vårdande funktioner som stöder nervcellernas aktivitet, men vid sjukdomar som ALS och Alzheimers sjukdom kan mikroglia tvärtom skada nervcellerna.

Ny sjukdomsmodell

Forskarna bakom den aktuella studien tror att ersättning av dysfunktionella mikroglia med friska celler potentiellt skulle kunna användas som behandling vid neurodegenerativa sjukdomar. Därför har de utvecklat en ny sjukdomsmodell där djurets egna mikroglia avlägsnas från centrala nervsystemet. Detta leder till en snabb tillströmning av monocyter, makrofagernas förfäderceller, i hjärnan och ryggmärgen, vilket ger upphov till nya mikroglialiknande celler. Mikroglia i hjärnan har dock ett annat embryonalt ursprung än monocyter i blodet.

– Vi visste att blodmonocyter skulle infiltrera centrala nervsystemet i vår experimentella musmodell, men vi visste inte i vilken grad de skulle anpassa sig till den nya mikromiljön. Därför har vi nu noggrant följt processen för återintroduktion av immunceller i hjärnan och tagit reda på vad som händer med dessa celler med tiden, säger Harald Lund, doktorand vid institutionen för klinisk neurovetenskap, Karolinska Institutet, och försteförfattare till studien.

Mikromiljön har stor betydelse

De infiltrerande monocyterna anpassade sig till den ”tomma” vävnaden men utvecklades inte helt och hållet till mikroglia. Cellerna började dock uttrycka många gener som är karakteristiska för mikroglia, antog samma morfologi och uppvisade liknande funktioner som mikroglia. En metaanalys av flera nyligen genomförda studier bekräftade också att cellernas gensignatur stämde överens med den hos infiltrerande monocyter som anpassar sig till mikromiljön i centrala nervsystemet – något som egentligen strider mot deras natur. Forskarna tror att den stora betydelse som vävnadens mikromiljö har för cellernas utveckling och funktionalitet kan utnyttjas terapeutiskt. De har nu flera pågående projekt som syftar till att utveckla nya immunterapier för neurodegenerativa sjukdomar.

– Det finns flera obotliga neurodegenerativa sjukdomar hos människor, men en fullständig brist på effektiva immunterapier. Vi tror att effektiv ersättning av dysfunktionella mikroglia har potential att vara en effektiv terapi. Att förstå de molekylära händelserna och konsekvenserna av återintroduktion av immunceller i en hjärna som är tömd på mikroglia är ett avgörande steg på vägen mot detta mål, säger professor Bob Harris vid Centrum för molekylär medicin, Karolinska Universitetssjukhuset och institutionen för klinisk neurovetenskap, Karolinska Institutet.

Studien finansierades av Alzheimerfonden, Vetenskapsrådet, Margaretha af Ugglasstiftelsen, Hjärnfonden och Alltid Litt Sterkere.

Publikation

“Competitive repopulation of an empty microglial niche yields functionally distinct subsets of microglia-like cells”
Harald Lund, Melanie Pieber, Roham Parsa, Jinming Han, David Grommisch, Ewoud Ewing, Lara Kular, Maria Needhamsen, Alexander Espinosa, Emma Nilsson, Anna K. Överby, Oleg Butovsky, Maja Jagodic, Xing-Mei Zhang & Robert A. Harris
Nature Communications, online 19 november 2018, doi: 10.1038/s41467-018-07295-7