Flygande membranprotein ger hjälp i utveckling av cancerläkemedel
Forskare vid Karolinska Institutet har i samarbete med flera andra universitet hittat ett nytt sätt att stänga av specifika enzymer för att förhindra celldelning. Metoden, som publiceras i tidskriften Cell Chemical Biology, kan användas som en strategi för att bekämpa cancer.
Att stänga av enzymer som är viktiga för överlevnaden hos växande celler är en lovande strategi för att bekämpa cancer. Men för att kunna stänga av ett specifikt enzym bland tusentals i kroppen måste läkemedlet utformas så att det passar exakt där det ska verka. Detta är särskilt svårt för proteiner som sitter i cellmembranet eftersom de endast är funktionella när de är på plats och ofta är omöjliga att studera utan sin cellulära omgivning.
I en studie som publicerats i Cell Chemical Biology använder forskare vid Karolinska Institutet, KTH, Uppsala universitet och University of Oxford en ny strategi för att undersöka hur anticancerläkemedel binder till membranproteinet dehydroorotatdehydrogenas (DHODH), en ny målmolekyl för cancerbehandling.
Protein flyger genom vakuumkammare
Sir David Lanes och Sonia Laíns forskargrupper vid institutionen för mikrobiologi, tumör- och cellbiologi vid Karolinska Institutet har använt en form av masspektrometri, där ett protein tas från sin normala omgivning och accelereras i en vakuumkammare. Genom att mäta hur lång tid det tar för proteinet att flyga genom kammaren kan dess exakta vikt bestämmas. Vikten kan i sin tur skvallra om ifall proteinet bundit till en annan molekyl och i så fall vilken. Forskarna använde denna väldigt precisa ”molekylvåg” för att se hur läkemedelsmolekyler och lipider, där de senare utgör byggstenarna till cellens membran, binder till DHODH.
– Vi såg att en av de läkemedelsmolekyler vi testade tycktes binda bättre till enzymet i närvaro av lipid-liknande molekyler, säger Michael Landreh vid Karolinska Institutet.
Forskarna fann också att DHODH binder en särskild lipid som finns i mitokondriernas så kallade respiratory chain complex, cellens ”kraftverk”.
– Det innebär att enzymet kan använda speciella lipider för att finna sin rätta plats på membranet, förklarar Michael Landreh.
För att förstå mer om detta skapade och jämförde forskarna fritt såväl som membranbundet DHODH. Detta skedde i samarbete med Erik Marklund, gruppledare vid institutionen för kemi vid Uppsala Universitet.
– Studien ger en förklaring till varför vissa läkemedel binder olika till isolerade proteiner i ett provrör jämfört med samma proteiner i en levande cell. Genom att detaljstudera strukturer och mekanismer för målmolekyler hoppas vi kunna skapa nya mer selektiva mediciner, säger Sir David Lane, professor vid Karolinska Institutet.
Forskningen finansierades av Vetenskapsrådet, Stiftelsen för Strategisk Forskning, Europeiska Forskningsrådet ERC och Karolinska Institutet.
Publikation
"Lipids shape the electron acceptor-binding site of the peripheral membrane protein dihydroorotate dehydrogenase"
Costeira-Paulo J, Gault J, Popova G, Ladds M.J.G.W., van Leeuwen IMM, Sarr M, Olsson A, Lane DP, Laín S, Marklund EG, and Landreh M
Cell Chemical Biology, online 18 januari 2018, doi: 10.1016/j.chembiol.2017.12.012