Fettnedbrytning hjälper tumören att växa vid syrebrist

Vid låg blodtillförsel kan tumörer utnyttja nedbrytningen av omgivande fettceller och använda lipidmolekyler som bränsle i stället för blodsocker. Det visar forskare vid Karolinska Institutet i en djurstudie som publiceras i Cell Metabolism. Mekanismen kan bidra till att förklara varför tumörer ofta utvecklar resistens mot cancerläkemedel som hämmar bildandet av blodkärl.

Tumörers tillväxt och spridning är beroende av så kallad angiogenes, bildandet av nya blodkärl som kan förse cancerceller med näringsämnen och hormoner, däribland glukos (socker). Behandling med antiangiogena läkemedel minskar antalet blodkärl i tumören liksom tillgången på blodglukos. Många sådana läkemedel har tagits fram och används nu på patienter för behandling av olika typer av cancer.

Men den kliniska nyttan med antioangiogena läkemedel för cancerpatienter är generellt låg och den cancer som behandlas utvecklar ofta läkemedelsresistens. Det gäller särskilt de cancertyper som växer i närheten av fettvävnad, till exempel bröstcancer, bukspottkörtelcancer, levercancer och prostatacancer.

Har upptäckt ny mekanism

En forskargrupp vid Karolinska Institutet har nu i samarbete med japanska och kinesiska forskare upptäckt en ny mekanism som gör att cancercellerna kan undgå antiangiogen behandling och utveckla resistens.

Färre blodkärl i en tumör leder till låg syresättning i tumörvävnaden, en process som kallas hypoxi. I studien visar forskarna att denna syrebrist fungerar som en utlösningsmekanism som leder till att fettceller kring eller i tumörvävnaden bryter ner lagrade överflödiga lipidmolekyler. Dessa kan vid låg blodtillförsel användas för tumörtillväxt.

– Vi tror därför att en kombinationsbehandling med både antiangiogena läkemedel och läkemedel som blockerar denna fettnedbrytning skulle vara mer effektiv för att bekämpa cancer. I djurmodeller har vi kunnat visa att en sådan kombinationsbehandling överträffar behandling med endast antiangiogena läkemedel, säger Yihai Cao, professor vid institutionen för mikrobiologi, tumör- och cellbiologi på Karolinska Institutet, som lett studien.

Ska utforska kombinationsbehandling

Hans forskargrupp planerar nu att samarbeta med läkemedelsföretag och cancerläkare för att utforska om ett sådant behandlingskoncept kan förbättra cancerpatienters livskvalitet och livslängd.

Studien finansierades av Vetenskapsrådet, Cancerfonden, Karolinska Institutet, Torsten Söderbergs stiftelse, Tore Nilsons stiftelse, Ruth och Richard Julins stiftelse, Ögonfonden, Wera Ekströms stiftelse, Stiftelsen Lars Hiertas Minne, Kinas nationella naturvetenskapsfond, Internationella forskningsfonden för Kyushu universitets medicinska alumner, Martin Rinds stiftelse, Maud och Birgers stiftelse, Alex och Eva Wallströms stiftelse, Robert Lundbergs minnesstiftelse, Diabetesfonden, Barncancerfonden, Europeiska forskningsrådet, Knut och Alice Wallenbergs stiftelse, och Novo Nordisk Fonden.

Publikation

“Cancer lipid metabolism confers antiangiogenic drug resistance”
Hideki Iwamoto, Mitsuhiko Abe, Yunlong Yang, Dongmei Cui, Takahiro Seki, Masaki Nakamura, Kayoko Hosaka, Sharon Lim, Jieyu Wu, Xingkang He, Xiaoting Sun, Yongtian Lu, Qingjun Zhou, Weiyun Shi, Takuji Torimura, Guohui Nie, Qi Li, och Yihai Cao.
Cell Metabolism, online 31 maj 2018, doi: 10.1016/j.cmet.2018.05.005